[发明专利]奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥美拉唑钠，其化学名称为：5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]–亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为Omeprazole Sodium，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，分子量：385.41，结构式如下：

现有技术中本品辅料为：甘露醇和注射用水。本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症。

1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。临床上主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合症等。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转换为活性物质，抑制H+,K+-ATP酶（质子泵）。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。

现有的奥美拉唑钠存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使奥美拉唑钠具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。

为解决上述技术问题，本发明的奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，经催化反应制得5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑中间产物，经过氧化制得奥美拉唑，再与氢氧化钠反应制得奥美拉唑钠，经干燥、气流超细粉碎、冻干制得。

为解决上述技术问题，本发明的奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1，将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂，同时加入碘化钠催化剂，反应制得5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑；

步骤2，将5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑用氧化剂氧化生成奥美拉唑；

步骤3，使奥美拉唑溶于异丙醇，与氢氧化钠反应生成奥美拉唑钠，过滤，洗涤，干燥，获得高纯度的奥美拉唑钠；

步骤4，将干燥的奥美拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，然后将奥美拉唑钠的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂。

作为本发明的改进，该步骤1中的反应产物经过冷却，滤去不溶物，将滤液进行减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，剩余物加入丙酮，有机相冷冻到0℃，析出固体，过滤后得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑。

作为本发明的改进，该步骤2中将5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，氧化剂为过氧乙酸，反应温度为-20-15℃。

作为本发明的改进，该步骤1中2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和氢氧化钠的摩尔比为1：1：2，乙醇和丙酮的体积比为3：1，反应时间为1.5-2.5小时；碘化钠与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为（0.02-0.03）：1。