[发明专利]甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法

说明书

技术领域

本发明涉及分析化学领域，尤其涉及药物分析化学领域，特别涉及甲磺酸雷沙吉兰的杂质分析和制备方法。

背景技术

雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与levodopa(左旋多巴)联用治疗中、重度帕金森病，商品名为Azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(A D)、抑郁症、儿童多动症的临床研究。

帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该处有一群神经细胞，叫做黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶的抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症。)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有确实证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常見的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

欧洲专利EP436492、美国专利US5457133、US5786390、中国专利CN91100031等均报道了制备雷沙吉兰的制备方法，上述专利都广泛采纳了以R-(-)-1-氨基茚满为原料，与3-溴丙炔或3-氯丙炔在60℃过夜反应得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(雷沙吉兰)，再与盐酸成盐反应得到雷沙吉兰盐酸盐。上述方法因使用含卤素离子特别是氯离子的试剂如3-氯丙炔容易生成具基因毒性的物质2-C1-AAI，见文献US7598420，US7572834以及US7619117等。

发明内容

本发明人在参考现有文献的基础上，经反复实验，设计了可工业化生产雷沙吉兰的方法：以R-(-)-1-氨基茚满(化合物II)为原料，与炔丙基衍生物(化合物III)在适当的溶剂、温度、碱等存在下反应得到R-(+)-N-丙炔基-1-氨基茚满(Rasagiline，雷沙吉兰)(化合物I)(Scheme III)，再经与甲磺酸反应得到N-丙炔基-1-氨基茚满甲磺酸盐。

该方法可高收率高纯度制备雷沙吉兰及其盐，同时避免生成具基因毒性的物质2-Cl-AAI。

该方法与现有专利方法相比，反应专一、副产物少、收率高、反应条件更加温和、反应时间短，后处理简单，所生成的杂质在成盐的时候容易除去，得到的产物纯度高。

使用HPLC对以上方法制备得到的产品产品进行检测，发现其中含有三种杂质，这三种杂质会对甲磺酸雷沙吉兰原料药的质量产生影响。因此，本发明人对这三种杂质进行进一步的研究，确证了其化学结构，以控制生产过程中药品的质量。

本发明的一个目的在于分离制备甲磺酸雷沙吉兰原料药中杂质的标准品并且对杂质进行结构鉴定。

本发明的另一个目的在于将所制备的杂质标准品用于该产品原料药及其制剂的质量分析，同时也为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明的再一个目的在于提供甲磺酸雷沙吉兰原料的杂质制备和分析方法，该方法用于从制备甲磺酸雷沙吉兰原料药过程中分离制备所述杂质，并用于对甲磺酸雷沙吉兰及其制剂进行分析。

本申请人对采用上述方法制备的甲磺酸雷沙吉兰原料药经LC-MS分析，发现3种杂质。制备过程中处理的母液分别经制备液相纯化，制得3种杂质的标准品，并经结构确证，3种杂质结构分别为：

为此，本发明人分析了这三种杂质的产生过程：

1、杂质A和杂质B