[发明专利]赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属生物技术领域，涉及赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂类的新用途，具体涉及LSD1抑制剂对感音神经性聋的听力保护作用，尤其是涉及对氨基糖苷类药物致感音神经性聋的听力保护上的用途。

背景技术

感音神经性聋是耳鼻咽喉科的常见病和多发病，近年来发病呈上升趋势，它不仅给患者及其家庭带来生理上和心理上的痛苦，而且给社会和经济发展造成严重影响。据第二次全国残疾人抽样调查显示，我国现有听力残疾人2004万、言语残疾人127万。这是一个数量众多、困难突出的社会群体。听力损伤与耳聋已成为影响人口素质的重要因素之一。感音神经性聋是一个医学难题，由于内耳毛细胞和螺旋神经的损伤修复和再生能力的缺乏，感音神经性聋的防治工作仍无突破性进展。因此，早期的毛细胞保护策略在感音神经性聋的防治工作中尤为重要。

近年来表观遗传学调控在胚胎发育、细胞周期、肿瘤发生等过程中的调控机制逐渐被人们所认识和关注。研究发现，在神经元凋亡过程中，组蛋白H3和H4的乙酰化水平均有显著下降；近期的研究中也发现了与耳聋相关的小RNA调控，某些小RNA的特异性敲除会导致小鼠进行性听力下降。

赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase1，LSD1)是最早发现的组蛋白去甲基化酶（Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson,et al.2004,Cell.119:941–953）。目前认为，组蛋白甲基化异常与肿瘤的发生、发展、预后有着密切的关系。作为LSD1特异性抑制剂，S2101和CBB1007等小分子药物具有特异性高、能够通过血脑屏障等优点，其在抑制肿瘤发生及精神类疾病领域的调控机制逐渐被人们所认识和关注（Jing Wang,Fei Lu,Qi Ren,et al.2011,Cancer Res.71:7238-7249）。

但是关于赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂对感音神经性聋听力的保护作用还未见相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供LSD1抑制剂新的药用用途，具体涉及其在防治感音神经性聋中的用途。

本发明提供的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的用途，用于：

(i)制备预防和/或治疗感音神经性聋的药物或药物组合物；或

(ii)制备保护感音神经性聋患者听力的药物或药物组合物。

根据本发明，所述的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂能够提高耳蜗毛细胞中的组蛋白H3K4二甲基表达水平。所述的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂用于制备提高耳蜗毛细胞中的组蛋白H3K4二甲基表达水平的药物或药物组合物。

根据本发明，所述的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂能够降低耳蜗毛细胞凋亡标志物Cleaved Caspase-3表达水平。所述的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂用于制备所述的赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂用于制备的的药物或药物组合物。

根据本发明，所述预防和/或治疗感音神经性聋是指提高耳蜗毛细胞中的组蛋白H3K4二甲基表达水平和/或降低耳蜗毛细胞凋亡标志物Cleaved Caspase-3表达水平。

根据本发明，所述保护感音神经性聋患者听力是指提高耳蜗毛细胞中的组蛋白H3K4二甲基表达水平和/或降低耳蜗毛细胞凋亡标志物Cleaved Caspase-3表达水平。

根据本发明，所述感音神经性聋是氨基糖苷类药物致感音神经性聋。

根据本发明，所述赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂选自：小分子药物S2101、小分子药物CBB1007。

根据本发明，所述药物或药物组合物通过全身或圆窗局部给药方式施用。

根据本发明，所述药物组合物包含所述赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂以及药学上可接受的载体。

本发明以临床常见的感音神经性聋为靶，从新的研究领域——表观遗传学入手，通过抑制LSD1表达，实现毛细胞保护的目的，为临床工作中感音神经性聋防治提供新的途径，为寻找预防感音神经性聋提供了依据；也为进一步分析LSD1抑制剂在抑制毛细胞凋亡的作用机制奠定了基础。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明