[发明专利]一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法。 

背景技术

替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药，结构式如下： 

替诺福韦酯口服吸收后迅速转变成替诺福韦（R）-9-[2-( 膦酰甲氧基) 丙基]腺嘌呤(PMPA)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。而且替诺福韦酯针对慢性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验也证明其可以作为乙型肝炎的一线治疗药物。

目前合成替诺福韦酯，主要通过PMPA与氯甲基异丙基碳酸酯两个片段的合成，其反应式如下： 

PMPA的合成方法已有了大量的报道，但是对其侧链氯甲基异丙基碳酸酯的合成报道却很少，目前众多企业在氯甲基异丙基碳酸酯的合成时，均利用氯甲酸氯甲酯和异丙醇在缚酸剂的条件下，合成氯甲基异丙基碳酸酯(US 5922695 A )。该方法合成时，首先使用了高毒物质氯甲酸氯甲酯，其次使用缚酸剂（吡啶、三乙胺等有机碱）后，会产生大量的副产——缚酸剂的盐酸盐（如吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐等），如不及时回收利用，则在实际生产过程中，不仅会产生大量的废弃物，而且要不断投入新的缚酸剂，从而使生产成本增加；如果回收利用则亦会产生大量的副产氯化钠盐或盐水（CN 102584684A），此副产不宜处理。

发明内容

本发明的目的是提供一种产率高、经济实用、易于控制、危险性小、成本较低和清洁的氯甲基异丙基碳酸酯制备方法，解决了氯甲酸氯甲酯和异丙醇在缚酸剂的条件下，合成氯甲基异丙基碳酸酯过程中存在的问题。 

为了实现上述的目的，本发明技术方案如下： 

一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

于溶剂中，在氯甲酸异丙酯和多聚甲醛中，加入催化剂后，置于10℃—40℃温度下反应，将得到的反应物经过脱溶、减压蒸馏，得到高纯度的氯甲基异丙基碳酸酯，其反应式为：

所述催化剂为烷基咪唑类离子液体。 

所述烷基咪唑类离子液体为：,其中R为：–C₂H₅、–C₃H₇、–C₄H₉、–C₅H₁₁、–C₆H₁₃、–C₇H₁₅、–C₈H₁₇或–C₁₂H₂₅。 

所述氯甲酸异丙酯与多聚甲醛的物质量比为1.02：1。 

所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或正己烷中的一种。 

所述溶剂和氯甲酸异丙酯的质量比为0.8：1。 

所述催化剂的用量是氯甲酸异丙酯质量的2%～5%。 

有益效果： 

现有技术在制备氯甲基异丙基碳酸酯时，以氯甲基异丙酯和多聚甲醛为原料，其原料安全易得，在制备时采用传统催化剂，ZnC1₂、SnCl₄、FeCl₃、AICl₃、CuC1₂等Lewis酸。本发明解决了本反应中采用传统催化剂时催化效率较低、不能使反应进行彻底，致使转化率偏低的问题。本发明采用新型的催化剂，使反应能够进行彻底，并且反应条件温和、催化剂可以重复利用，从而降低了生产成本，使之有利于工业化生产。制备完后，其废水、废料、废气较少，收率高，工艺清洁，经济环保。综上所述，本发明以氯甲酸异丙酯和多聚甲醛反应制备氯甲基异丙基碳酸酯，该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，清洁环保，非常适合工业化生产。

  

具体实施方式

实施例1