[发明专利]一种左乙拉西坦制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备，具体地说涉及一种手性抗癫痫药物左乙拉西坦制备。

背景技术

左乙拉西坦（Levetiracetam）是比拉西坦类化合物,是一种抗癫痫药物。由左乙拉西坦，是优时比制药公司（UCB）首先开发的抗癫痫药，其代谢不依赖于肝细胞色素P450，使其成为较安全的抗癫痫药物，被批准用于4岁及4岁以上儿童部分发作的辅助治疗。

左乙拉西坦化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。

化学结构式如下：

对它的合成路线的不断探索，有利于降低药物成本，提高药物合成过程的环境友好程度，提高药品质量。

左乙拉西坦合成路线主要有三种类型：方法一的起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。方法二：以具有手性中心的(S)- 2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如EP1566376A1所披露的方法。方法三：是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。

US4696943中描述的一步法或两步法合成左乙拉西坦，文献中中间体合成以毒性较大的乙腈做溶液，但在放大后收率极低。

经试验研究以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料合成左乙拉西坦的两条路线,中试过程中发现酰氯法存在的主要问题有： (1)原料4-氯丁酰氯不稳定,易水解；(2)强碱的导致的消旋化的发生；(3)收率较低等技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率稳定、反应步骤简洁，环境友好的左乙拉西坦合成技术方案。

 为了达到以上目的，本发明提供的左乙拉西坦合成工艺包括以下步骤：

     步骤一：

(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的制备

向反应器中依次加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碳酸钾、乙醇；持久搅拌，过24小时,在快速搅拌中、滴加4-氯丁酰氯，滴毕继续搅拌30min。

以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂：乙酸乙酯/丙酮=3/1，起始物料(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐Rf=0.1，目标生成物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf=0.7，显色方法：磷钼酸喷洒，高温显色）。充分反应毕时，过滤，滤液45℃减压浓缩至干。

向干燥物中加入乙酸乙酯/石油醚（体积比：1：4）适量，搅拌打浆1～2h，过滤，收固体35℃干燥，过夜，得到白色固体即为(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）。

步骤二：左乙拉西坦，即(S)- α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（I）的制备

向反应器降温至-5℃，依次加入步骤一制备的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）、二氯甲烷、四丁基溴化铵，搅拌混匀，保持反应器降温至-5℃左右，快速搅拌中，分批加入KOH粉末，加毕，升温至10℃。以薄层TLC检测控制反应过程，展开剂TLC检测（展开剂：乙酸乙酯/丙酮；体积比3：1，目标物左乙拉西坦Rf=0.5，起始物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf=0.7），反应毕，过滤，滤液40℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯，加热回流溶解，再降至室温析晶，过滤，固体45℃鼓风干燥过夜，即得左乙拉西坦粗品。

    步骤三：左乙拉西坦的精制

向反应器中加入步骤二所制得的左乙拉西坦粗品、水/丙酮（体积比：1：25），加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶，过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，低温干燥过夜。得左乙拉西坦。

本方法工艺路线简洁明确，收率稳定，反应条件温和。与对比现有相比，本工艺溶剂毒性较小、溶剂量小，产品质量稳定、收率高。

 

具体实施例：

     以下实施例用以说明本发明技术方案，但不用来对本发明保护范围构成限制。

实施例1：

  步骤1）： (S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）的制备