[发明专利]一种短肽抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，涉及一种短肽抑制剂，尤其涉及一种抑制β-淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂及其用途。

背景技术

淀粉样多肽的错误折叠和异常聚集与许多退行性疾病的发病有着密切的关系，如阿尔茨海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、前额颞退行病变、脊索侧索硬化症、II型糖尿病、牛海绵状脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病等多种疾病。其中，阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）发病率最高。据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。在中国65岁以上的老人患病率为6.6%，而在85岁以上的老人中的发病率高达30%以上。作为全球人口第一大国和老龄化社会的现状，退行性疾病造成严重的社会和家庭负担，成为我国必须面对的重大社会问题。AD是以进行性记忆力减退和认知功能障碍为主要特征的老年期常见神经系统变性疾病。在众多的AD致病学说中，淀粉样蛋白级联假说一直占有AD发病机制的主要地位。该假说认为：脑内淀粉样蛋白前体（amyloid protein precursor，APP）的异常代谢使得β-淀粉样多肽（beta-amyloid，Aβ）产量增多、降解减少，引起Aβ的大量聚积。过量的Aβ聚积会形成寡聚体、原纤维和纤维等聚集体，进而形成淀粉样斑块，产生神经细胞毒性（可参考Roberson,E.D.等人Science2006,314,781;Spillantini,M.G.等人Science2006,314,777;Klein,W.L.等人,Neurochemistry International2002,41,345;Lambert,M.P.;Klein,W.L.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America1998,95,6448.;Selkoe,D.J.,Nature2003,426,900.）。

以Aβ为靶点的AD治疗药物成为临床研究的主要方向之一。目前，针对Aβ的治疗方法主要有抑制Aβ生成和抑制Aβ聚集等方法。而治疗方式主要有通过加入（1）小分子抑制剂（如刚果红类、硫磺素T类、多酚类等）；和（2）引入多肽类调节剂（如KLVFF）来抑制淀粉样多肽的聚集和其神经毒性。对于小分子类抑制剂，较高浓度的刚果红能够抑制纤维的形成，硫磺素T则与纤维有很强的结合力，二者均可用于体内Aβ的标记和抑制其聚集；而多酚类分子表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）也被证明对Aβ有显著地聚集抑制和解聚作用。对于短肽抑制剂，KLVFF五肽片段常被用于识别Aβ相应区域并与Aβ发生特异性相互作用（可参考Tjernberg,L.O.等人,Journal of Biological Chemistry1996,271,8545;Chafekar,S.M.等人,ChemBiochem2007,8,1857；Findeis,M.A.等人,Biochemistry1999,38,6791；Gibson,T.J.等人,Biochemistry2005,44,8898）。

尽管刚果红类、硫磺素T类、多酚类和KLVFF衍生物类短肽抑制剂的研究受到了很大重视，但其应用也受到限制。比如刚果红类、硫磺素T类和五肽KLVFF的溶解性较差，细胞毒性较高且结合能力也不高，这些都直接地导致了这些抑制剂在实际使用中受到了很大的限制。因此，目前需要发展一种溶解性好，自身细胞毒性较低并且与Aβ的结合能力较强的抑制剂。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明人经过大量试验和艰辛的劳动发现了一种短肽抑制剂，其对β-淀粉样多肽聚集及其引起的细胞毒害作用具有显著的抑制作用，可用作治疗和/或预防与β-淀粉样多肽有关的疾病的药物活性成分。因此，本发明的目的在于提供一种短肽抑制剂及其用途。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

在第一方面，本发明提供一种短肽抑制剂，其序列中包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

优选地，所述短肽抑制剂的序列为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，优选为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。