[发明专利]一种别嘌醇钠的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度别嘌醇钠的制备方法，属于医药技术领域。

二、背景技术

别嘌醇钠（Allopurinonol sodium），化学名为1,5-二氢-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-单钠盐，是用于治疗痛风和防止痛风性肾病、继发性高尿酸血症以及重症癫痫的辅助治疗药物别嘌醇的钠盐，其结构式如下：

别嘌醇水溶性差，只能做成口服固体制剂，临床应用受限，如果将别嘌醇做成钠盐，则水溶性好，可制成注射剂。1996年5月，别嘌醇钠注射用粉针（50mg/瓶，商品名：Aloprim^TM）在美国上市，治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤癌症患者由于化疗和放疗引起的体内血和尿中的尿酸水平升高者，和不能耐受口服给药治疗的患者。

别嘌醇钠为弱酸强碱盐，易吸收二氧化碳和水分解成别嘌醇及碳酸氢钠，稳定性差；别嘌醇钠的溶剂化效应强于别嘌醇，在结晶精制过程中往往优先析出别嘌醇，难以得到高纯度的别嘌醇钠结晶；别嘌醇钠原料的制备方法目前未见有专利及文献报道。CN101023950A直接将临床使用量的别嘌醇加氢氧化钠水溶液成盐，脱色，过滤，冻干，制得别嘌醇钠无菌粉末。此方法在原料中引入杂质，并且成盐反应副产物不能有效清除，将全部转入制剂成品中，成品质量可控性不高。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高纯度别嘌醇钠的制备方法，所要解决的技术问题是提高别嘌醇钠的纯度和收率，操作简便，成本低，适宜工业化生产。

本发明高纯度别嘌醇钠的制备方法是以别嘌醇为起始原料，在隔离空气的条件下，经成盐结晶，得到高纯度别嘌醇钠，具体过程如下：

在隔离空气的条件下，将钠碱溶于极性溶剂中，控温30℃以下，加别嘌醇搅拌溶解，过滤，滤液加沉淀剂析晶，过滤，固体于140-150℃减压干燥2-3h，即得别嘌醇钠。

所述隔离空气的条件为真空或惰性气体氛围下，其中惰性气体选自氮气或氩气。

所述钠碱选自氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钠。

所述极性溶剂选自水、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水。

所述别嘌醇与钠碱的摩尔比为1:1-1.5。

所述钠碱与极性溶剂的质量体积比为1g:5-10mL。

所述沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选丙酮。

所述别嘌醇与沉淀剂的质量体积比为1g:10-15mL。

本发明中别嘌醇钠的具体合成路线可用如下化学反应过程表示：

本发明制得的别嘌醇钠为白色固体，不含结晶水，在395℃分解，热分析（TGA、DSC）结果见图1-2。

本发明制得的别嘌醇钠X-衍射谱特征见图3。

本发明采用杂质对照法检测制得的别嘌醇钠，已知杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E及杂质F均未检出，纯度大于99.9%（HPLC法），结果见表1，色谱图见图4-5。分析方法如下：

色谱柱：YMC-Pack ODS-A C18（250mm×4.6mm，5.0μm）

流动相A：磷酸二氢钾溶液（称取1.25g磷酸二氢钾，加水1000ml使溶解。）；

流动相B：甲醇；

检测波长：220nm；

流速：1.0ml/min；

柱温：30℃；

进样量：20μl；

样品浓度：0.6mg/ml

洗脱梯度：