[发明专利]泰拉霉素中间体及其制备方法和泰拉霉素的制备方法

权利要求书

1.一种泰拉霉素中间体，其特征在于，该中间体的结构式如下：

2.一种泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

a、用乙酰基保护红霉素A(E)肟的2’-羟基及9-位肟，制得中间体1；

b、采用Albright-Goldman氧化法对中间体1的4’’位羟基进行选择性氧化合成中间体2；

c、采用Corey-Chakovsky环氧化反应对中间体2的4’’位进行环氧化，制得中间体3；

d、中间体3在甲醇-碳酸氢钠条件下脱除乙酰基，得到中间体4；

e、中间体4通过贝克曼重排反应合成中间体5；

f、采用硼氢化物对中间体5进行还原水解即可获得中间体6，中间体6即所述泰拉霉素中间体。

3.根据权利要求2所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于具体操作步骤如下：

a、在溶剂中，加入红霉素A(E)肟，缚酸剂，乙酰基保护剂，25-40℃反应，反应结束后，分离得中间体1；所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述乙酰基保护基为乙酰基或乙酰氯，与红霉素A(E)肟的摩尔比为1.0:2.0～3.0；

b、将步骤（1）所得中间体1溶解于反应溶剂中，在40～60℃下进行Albright-Goldman氧化，反应结束后进行分离即得中间体2；所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述Albright-Goldman氧化为DMSO-Ac₂O体系，其中中间体2：DMSO:Ac₂O摩尔比为1:40:20;

c、将步骤（2）所得的中间体2在-20℃～-80℃，碱性条件下，用Corey-Chaykovsky环氧化进行环化反应，分离纯化得中间体3；所述Corey-Chaykovsky试剂为硫叶立德试剂，其中主要是三甲基溴化锍；所述反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠；

d、将步骤（3）所得的中间体在碱性醇溶液中脱除保护基，分离纯化即得中间体4；所述碱为甲醇钠、碳酸氢钠；所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；

e、将步骤（4）所得中间体4在溶剂中，碱催化下发生贝克曼重排，分离纯化即得中间体5；所述溶剂为丙酮、甲醇，水；所述碱为氢氧化钠或碳酸氢钠；所述贝克曼活化基为对甲苯磺酰氯或甲酰氯；

f、将步骤（5）所得的中间体5在溶剂中，用硼氢化试剂进行还原，水解后即得泰拉霉素中间体；所述溶剂为水、甲醇；所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钾；所述水解条件为质量百分比18%的盐酸或者20%硫酸，pH=1～2。

4.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中优选Ac₂O作为酰化试剂，二氯甲烷做溶剂，吡啶为碱，红霉素A(E)肟：醋酸酐：吡啶=1:2.5：0.5，反应温度为0℃，反应时间为6h，反应完有固体析出，直接用于下一步反应。

5.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤b采用DMSO-Ac₂O反应，反应比例为中间体1：DMSO:Ac₂O=1:40:20，优选的反应温度60℃，反应时间为2h。

6.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中碱采用氢化钠，优选的氢化钠间隔五分钟分三批加入，中间体2：三甲基溴化锍：氢化钠=1:2:4。

7.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤d中，溶剂采用甲醇，碱采用碳酸氢钠，反应时间24h。

8.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤e中直接在上步甲醇-水-碳酸氢钠体系中分批加入甲磺酰氯，0-5℃反应2h；中间体4：甲磺酰氯=1:1.5。

9.根据权利要求3所述泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤f中采用硼氢化钠作为还原剂，中间体5：硼氢化钠=1:7，溶剂为水，反应结束后采用18%HCl水解。

10.一种泰拉霉素的制备方法，其特征在于，将泰拉霉素中间体在醇溶液中与正丙胺反应即可合成泰拉霉素；所述醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇；泰拉霉素中间体与正丙胺的摩尔比为1:20，反应温度为25～60℃。