[发明专利]用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种木脂素类化合物，其可以激活从豆蔻(肉豆蔻)中获得的AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，而且涉及一种组合物，其包含作为活性成分的木脂素类化合物。更具体地，本发明涉及2,5-二芳基-3,4-二甲基四氢呋喃木脂素类化合物，其可以通过10-30%乙醇水溶液从肉豆蔻中提取而得，它可以激活AMPK并能够有效地预防和治疗代谢综合征如肥胖、糖尿病、高血脂症及心血管疾病，而且本发明涉及一种用于治疗和预防由AMPK的激活介导的疾病的组合物，其包含作为活性成分的2,5-二芳基-3,4-二甲基四氢呋喃木脂素类化合物。 

背景技术

由于近年来经济的发展和生活水平的提高，饮食生活得到改善，同时热量的摄入量在迅速增加。然而，通过运动无法消耗足够的热量，从而导致肥胖的增加。肥胖不仅对于更喜欢苗条身材的年轻人无魅力，而且据报道当肥胖继续下去时，将导致各种成人病，如高血压、糖尿病、高血脂症、冠状动脉疾病等，也会引发乳腺癌、子宫癌、结肠癌，因此如今将肥胖视为一种严重的疾病（J. Biol. Chem., 273, 32487-32490 (1998); Nature, 404, 652-660 (2000)）。 

目前，用于治疗肥胖的药物大致分为通过作用于中枢神经系统影响食欲的药物及通过作用于胃肠道抑制吸收的药物。作用于中枢神经系统的药物包括那些能抑制血清素（5 - HT）神经系统的药物，如芬氟拉明、右芬氟拉明等；那些作用于去甲肾上腺素神经系统的药物，如麻黄素、咖啡因等；以及同时作用于血清素及去甲肾上腺素系统用于抑制肥胖的药物，如西布曲明等。另外，作为通过作用于胃肠道来抑制肥胖的药物，奥利斯特是典型的例子，其通过抑制在肠道中的脂肪酶来减少脂肪的吸收，并被批准用于治疗肥胖。然而，其中芬氟拉明等由于副作用如肺高血压或心脏瓣膜疾病已退出市场，其它药物由于引起血压降低、乳酸酸中毒等问题，对具有心力衰竭或肾脏疾病的患者是不适用的。 

因此，为了找到用于治疗肥胖的更好的方法，发明人被能量代谢的调节机制所吸引。由于预防和治疗代谢综合征的药剂会花费很长一段时间，而且药物靶标为参与能量调节的线粒体，因此相比指向其他药物靶标的药物，所述药物应该具有更高的安全性（如更低的毒性）。由此，发明人探索出一种药剂，其能够激活来自天然产品的酶AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。                           

AMPK是一种激酶，其活性受如营养、运动、压力等的细胞能量状态(AMP/ATP的比值)的调节。众所周知，酶通过调节参与细胞能量代谢的酶的磷酸化来影响各种生理过程，包括葡萄糖转换、脂肪酸合成、胆固醇合成等（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 185-210, 2007）。

据最近的报道，AMPK参与由运动刺激的肌肉细胞的葡萄糖的摄取，而且众所周知，AMPK起监控细胞的能量潜力的传感器作用。在运动时或在饥饿状态下，肌肉细胞、肝细胞和脂肪细胞停止合成脂肪和糖原，以便能够供应必要的能量，并且通过降解贮存的脂肪向机体提供所需的能量。同时，这种酶被认为是从脂肪细胞分泌瘦素和脂联素的细胞内信号传感器。特别地，人们认为在肥胖者体内观察到的低含量的脂联素与由肥胖诱发的抗胰岛素性密切相关，因此，AMPK激活剂成为有希望的肥胖的药物靶标(Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 8(10), 774-785, 2007)。 

曾经在不了解机理的情况下，将二甲双胍用作口服抗糖尿病的药物。当了解所述药物可以激活AMPK后，很多企业开始研发AMPK的药物靶标。在2008年，澳大利亚的Garban等称从苦瓜中提取的4种成分可以激活以参与人体的代谢调节而著名的AMPK酶(Chem. Biol., 15(5), 263-273, 2007)。 

通常，在新药的开发方法中，从用于传统药学的天然药物的探索新的活性成分的方法要比通过实验改变现有药物的方法更有可能取得成功。由于所述活性成分已使用很久，所以在毒性问题上所得药物相对安全。 

豆蔻树（肉豆蔻）为肉豆蔻科的常绿树木，产于苏门答腊和爪哇。它是一种雌雄异株的、生长高度约10-20m的植物。果实为椭圆形，种子被红色果肉所覆盖，所述种子被称为肉豆蔻。肉豆蔻长期以来被用作食品中的调味料，如调味汁。在东方医学中，肉豆蔻被用作芳香健胃剂，以治疗腹泻、腹胀、呕吐、食欲不振等。