[发明专利]3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201410045275.7 申请日: 2014-01-30
公开(公告)号: CN104016966A 公开(公告)日: 2014-09-03
发明(设计)人: 安晓霞;吕峰;李祯;祖远远;邓义 申请(专利权)人: 上海创诺制药有限公司;大丰创诺制药股份有限公司
主分类号: C07D401/04 分类号: C07D401/04;A61K31/454;A61P35/00;A61P7/00
代理公司: 上海一平知识产权代理有限公司 31266 代理人: 马莉华;崔佳佳
地址: 201300 上海市*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 氨基 吲哚 哌啶 二酮新晶型 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化合物的晶型,更具体地说,涉及3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的四种新晶型X、XI、XII和XIII,以及新晶型的制备方法。

背景技术

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮,分子式:C13H13N3O3,分子量:259.26,CAS号:191732-72-6,其分子结构式如下:

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮,中文名称来那度胺(Lenalidomide),商品名为Revlimid,是由美国Celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物,是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品,超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)唯一的药物,临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。2005年12月27日,美国FDA批准同于5q缺失型低危和中危的骨髓增长异常综合症(MDS)输血依赖型患者,以及与地塞米松联合用于治疗至少接受过1次治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)。欧盟EMEA于2007年6月批准联合地塞米松治疗MM适应症,同时,该品在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药物的地位。

CN1871003B中公开了来那度胺晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H等形式;指出晶型A为非溶剂化物,晶型B为半水物,晶型C为半丙酮化物,晶型D为一水物,晶型E为二水物,晶型F为无水物(由二水物晶型E脱水得到),晶型G为非溶剂化物,晶型H为部分水合物的结晶物质(由晶型E不完全脱水得到)。其中,晶型A、晶型B及晶型E的制备工艺周期较长,不利于产能的提高;晶型C为丙酮化物,丙酮含量为10%左右,远大于人体可接受的限度(<0.5%),会对人体造成不良影响,因此不能用于药用;晶型D、晶型F、晶型G及晶型H的制备工艺不稳定、重复性较差。

CN102639522A公开了一种新晶型形式I,为含有1.533%溶剂的溶剂化物,将来那度胺溶于120倍甲醇,加热浓缩至甲醇的1/3后,加入约200倍水,进一步浓缩以除去甲醇,过滤、干燥。该制备工艺所需溶剂量大,能耗高,并产生大量污水,且工艺重复性差。

CN102453021A公开了来那度胺晶型I,将来那度胺在加热的条件下溶于DMF、DMSO、DMAC等有机溶剂中,滴加甲醇等溶析剂析晶。经证明,该专利公开的新晶型I实则为DMF、DMSO或DMAC的溶剂化物,不可用来药用。

CN101817813B公开了来那度胺晶型IV及其药用组合,将来那度胺在搅拌下溶于热的乙腈中,梯度降温至室温静置;在20℃左右将溶剂长时间挥发,直至晶体缓慢析出;过滤收集固体,收集得到的固体于室温下挥干。该方法的缺点是乙腈约为溶质150倍,溶剂量非常大,能耗和成本均很高,且周期长,产能低。

因此本领域尚需研发新的晶型,能够稳定储存,可药用,且制备工艺简单高效,可规模化生产。

发明内容

本发明的目的是提供3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的新晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII,及其制备方法。

本发明的第一方面,提供3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型X,其DSC图谱显示存在两个吸热峰,第一个吸热峰的峰值在169±4℃,第二个吸热峰的峰值在269±2℃。

CN1871003B中的晶型B的DSC谱图显示,第一个吸热峰的峰值仅为146℃,远低于晶型X的吸热峰。

在另一优选例中,晶型X的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值:13.2±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、23.3±0.2°、23.9±0.2°、27.7±0.2°、29.3±0.2°、31.2±0.2°、34.6±0.2°。

在另一优选例中,所述的晶型X具有基本如图1所示的XRD谱图。

在另一优选例中,所述的晶型X具有基本如图5所示的DSC谱图。

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