[发明专利]一种利福平I晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学工程结晶技术领域，特别涉及一种利福平I晶型的制备方法。

背景技术

利福平，英文名称：Rifampicin，3-(4-Methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV；化学名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。别名：力复平，甲哌利福霉素，利米定。分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS号：13292-46-1。其化学结构式如下：

利福平是一种红棕色或棕红色结晶粉末，干燥粉末可稳定存放5年以上，其易溶于氯仿和二甲基亚砜，溶于乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、丙醇和四氯化碳，微溶于水，其水溶液在室温存放10h失效，但加入抗坏血酸等还原剂可减少分解。市场上销售的利福平可分为胶囊，片剂等，其中胶囊为最主要的形式。胶囊的制备受药品堆积密度影响显著，堆积密度是指单位体积药品所具有的质量g/mL。堆积密度越高，同样体积的胶囊的药品质量越多，这样可以减少病人服用药品的数量。

利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素，能抑制细菌DNA转录合成RNA，主要应用于肺结核和其他结核病，也可用于麻风病和对红霉素耐药的军团菌肺炎，还可与耐酶青霉素或万古霉素联合用药，治疗表皮链球菌或金黄色葡萄球菌引起的脑膜炎、骨髓炎和心内膜炎，还能外用治疗沙眼及敏感菌引起的眼部感染。利福平为抗结核治疗的基本药物，治疗效果显著，自1966年被意大利Leptit公司Maggi等人成功研制以来，一直用于临床应用。我国自1972年试制成功，进入临床应用。

利福平存在多晶型现象，可分为I型、II型、SV型和无定型，其中I晶型和II晶型利福平为临床应用药物。不同晶型利福平的制备主要取决于结晶溶剂的不同，I晶型以正丁醇为溶剂，II晶型以丙酮为溶剂，结晶得到。I晶型利福平堆密度0.4g/mL左右，II晶型堆密度0.5g/mL左右。晶型的不同也直接导致了它们物性和药效上的差异。I晶型利福平加热到260℃左右会发生分解放热，而II晶型在190℃左右有一个熔点特征峰，超过200℃发生分解。I晶型利福平的溶解焓高于II晶型，所以I晶型属于稳定晶型。在隔绝空气条件下，II晶型加热至195℃左右会转化成I晶型，也说明I晶型属于稳定晶型。在生物利用度方面，利福平I晶型和II晶型的晶体溶解速率基本一致，但是I晶型利福平在人体内的生物利用度略高于II晶型，而SV晶型的生物利用度仅为I晶型和II晶型利福平的1/3左右，所以I晶型和II晶型为有效晶型，临床广泛应用。目前市场上的利福平产品主要为I晶型和II晶型利福平产品。

专利CN200410020487.6提到一锅烩制备利福平I晶型的半合成法。将发酵液经过分离纯化后合成利福霉素钠盐，经环合反应，反应后获得的固体加入90ml丁醇，经过缩合反应后，用稀醋酸调节pH值到5.2，降温析出晶体，过滤洗涤，制得I晶型利福平晶体。该方法是冷却结晶，未提及详细的冷却结晶条件。

美国专利US 003542762提到利福平I晶型制备过程，通过将利福霉素S同甲醛、脂肪胺混合，然后同1-氨基-4-甲基哌嗪反应得到利福平，反应获得的利福平溶解于丁醇，冷却结晶，过滤洗涤获得利福平I晶型产品。

美国专利US 3963705提到，将利福霉素S同N-二烷氧甲基胺或者N-羟甲基胺混合，然后以1，3-噁嗪并(5，6-c)利福霉素为媒介，同1-氨基-4-甲基哌嗪反应，反应制备的固体，加入丁醇，用乙酸调节pH值至5，然后0℃下过夜冷却结晶析出I晶型利福平，如果反应在丙酮中进行，则制备出II晶型产品。该方法冷却结晶需要过夜，操作时间长。