[发明专利]一种利福平Ⅱ晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平II晶型的制备方法。

背景技术

利福平，英文名称：Rifampicin，3-(4-Methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV；化学名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。别名：力复平，甲哌利福霉素，利米定，分子式C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量822.95，CAS号：13292-46-1，化学结构式如下图所示。利福平为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无味无臭，在氯仿中易溶，在甲醇中可以溶解，水中几乎不溶。

利福平是一种抗菌类药物，对结核杆菌具有高度抗菌活性，对革兰氏阳性菌及阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌均有明显的抗菌作用，对军团菌属、麻风杆菌、沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药，利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。

利福平最初是由意大利Leptit公司Maggi等人在1966年，通过将3-甲酰利福霉素S与1-甲基-4-氨基哌嗪反应合成N-N双取代的腙类化合物。利福平的发明使结核病的治疗发生了一次重大飞跃，有了它完全可以不需手术而把病情控制下来。1972年，我国成功试制利福平，并进入临床应用。

利福平存在多晶型现象，目前已知存在I、II和SV晶型以及无定型等形态，其中I和II晶型为药用有效晶型且广泛应用。这两种晶型制备方法的区别主要是结晶溶剂的不同，它们分别从正丁醇和丙酮溶剂中结晶制备得到。II晶型利福平在人体内的生物利用度略低于I晶型，但是与I晶型相比，II晶型在堆密度上具有一定的优势：I晶型利福平的外形呈针状，其堆密度为0.4g/mL左右，而II晶型利福平晶体呈多面体的形态，晶体更显密实，其堆密度达到0.5g/mL左右，由于晶体药物堆密度对制剂，特别是胶囊的填充影响比较大，因此，高堆密度的利福平也是希望达到的一个主要指标。

美国专利US4174320提到制备利福平II晶型的方法：室温下将利福霉素S与1,3,5-三叔丁基-六氢化，1,3,5-三嗪和仲甲醛进行反应后，乙酸调节pH值，蒸发、干燥得粗品，然后将粗品溶解于丙酮和乙酸乙酯中，结晶获得利福平II晶型产品。该方法未详述结晶条件，其缺点是结晶过程在酸性条件下进行，会加速利福平的降解，晶体产品粒度小，流动性差，同时会产生大量废酸溶液。

专利CN102079749A公开了在丙酮中采用静置冷却结晶制备堆密度大于0.8g/mL的II晶型利福平。51℃～55℃下，利福平粗品溶解在丙酮中，溶液浓度18%～22%，系统水分不高于4%；然后将多个不锈钢圆筒浸没于溶液中，以2～3℃/小时的降温速度降至30℃左右，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；清理不锈钢圆筒壁上附着的晶体，离心干燥得到堆密度大于0.8g/mL利福平产品。该方法的缺点是，冷却结晶过程降温速率慢，耗时17hr以上，设备容时生产能力低；静置结晶中没有搅拌作用，没有物料混合作用，体系的温度不均匀，不利于传热、传质及晶体生长，产品晶体的晶形差，晶体会堆积在设备底部，易板结成块，人工清理的劳动强度大，工作环境恶劣。

专利CN102179977A提到将利福平原料粗品溶解于丙酮中，加入维生素C、乙酸和水，加热溶解，加入活性炭，过滤后将滤液在搅拌条件下，冷却过夜，离心得结晶产品，总杂质0.8%。该方法存在冷却结晶时间长的缺点。

市售的II晶型利福平产品的电镜照片如图1所示，产品粒度小，破碎较严重，其主粒度70μm左右，堆密度0.5g/mL，工艺方法是长时间静置冷却结晶，生产时间长达20小时以上，且需要人工清理晶体产品，工作环境差。

发明内容

为了克服冷却结晶制备利福平II晶型的技术不足，本发明提供了一种蒸发-冷却结晶制备利福平II晶型的方法，具有结晶操作时间短，晶体产品粒度大、堆密度高的优势。

本发明所述的利福平II晶型的制备方法，其步骤包括：