[发明专利]去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯在制备抗肺纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯作为治疗肺纤维化的药物新用途。

背景技术

肺纤维化是一种以纤维化及肺实质重塑为特征的渐进性疾病，肺成纤维细胞过度增殖、转分化为肌成纤维母细胞，分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征，目前尚无有效的治疗方法。博来霉素诱导肺纤维化动物模型最为常用。气管给药博来霉素在很短时间内引起组织炎症及纤维化，博来霉素引起促炎症细胞因子如IL-1，TNF-α上调，之后又增加促纤维化标记物如TGF-β1、纤连粘蛋白、α-SMA的表达，14天达最高值。博来霉素动物模型在造模后9天开始出现纤维化症状，21天出现典型的纤维化症状^[1]。

去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯为香豆草醚类物质，本发明人于2010年首次从墨旱莲Eclipta prostrata L.中获得。目前，未见任何关于此类物质治疗肺纤维化疾病的研究报道，及在制备肺纤维疾病治疗药物中的应用^[3]。有关去甲蟛蜞菊内酯的的活性主要涉及治疗关节炎(专利号：200310124512.0)、治疗和预防支气管哮喘、慢性支气管炎及肺气肿(专利号：200510023677.8)。然而，肺纤维化和肺气肿不是一个病，肺气肿的发病机制尚未完全清楚。一般认为与支气管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关。吸烟、感染和大气污染等引起细支气管炎症，管腔狭窄或阻塞。吸气时细支气管管腔扩张，空气进入肺泡；呼气时管腔缩小，空气滞留，肺泡内压不断增高，导致肺泡过度膨胀甚至破裂。而肺纤维化是一种以肺实质重塑，肺成纤维细胞过度增殖、转分化，分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征的慢性渐进性疾病^[3]。

支气管哮喘、慢性支气管炎常用药---但治疗肺纤维化效果不好

肺气肿的治疗常选用舒张支气管药物如氨茶碱、β2受体兴奋剂，如有过敏或感染因素，可选用皮质激素以及抗生素如青霉素、头孢菌素等；目前临床上推荐使用吸入型糖皮质激素与β2肾上腺素受体激动剂的复合制剂如舒利迭。一般治疗肺气肿的药物，对治疗肺纤维化无效或效果差，原因在于舒张支气管的类药物并不能最终减缓或终止肺组织中的胶原过多沉积，而胶原沉积是肺纤维化的主要特征和病因。

目前，尚未有文献报道去甲蟛蜞菊内酯等类似物具有治疗肺纤维化疾病的药理功效及其在治疗肺纤维疾病药物中的应用。

【参考文献】

1.Moeller A，Ask K，Warburton D，Gauldie J，Kolb M.The bleomyc in animalmodel：a useful tool to investigate treatment options for idiopathie pulmonary fibrosis.Int J.Biochem Cell Bio1.，2008，40(3)：362-82.

2.Zhang C F，Sun ZH，Zhang D，Zhang M.Sulphur compounds from the aerial parts of Eclipta prostrata，Biochemical Systematics and Ecology.2010，38：1253-1256.

3.施维，张劲农.Th1／Th2炎症极化与肺气肿和肺纤维化.国际呼吸杂志.2007，27(7)：551-553.

本项发明预解决的问题

本项发明的目的在于发现去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可用于治疗肺纤维化疾病的医药新用途。

发明内容

本发明是关于作为医药品使用的去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯改善肺纤维化的新医药用途。详细地说，就是本发明专利是指去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯具有改善肺纤维化进程的功效，体内药理实验结果证明去甲蟛蜞菊内酯7-硫酸酯可降低肺纤维化模型的肺组织中MDA、HYP、TGF-β1含量，在1-50μM范围内抑制TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞的增殖及其HYP的含量，呈现剂量依赖性，具有治疗肺纤维化疾病的新医药用途。

有益效果

1、尚未见研究报道去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯可用于肺纤维化的治疗。发明人通过体内、外实验证明去甲蟛蜞菊内酯-7-硫酸酯对于博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化治疗有很好干预作用，可用于制备治疗肺纤维疾病的药物。