[发明专利]三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂

说明书

技术领域

本发明提供一种三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。属于药物领域。

背景技术

三磷酸腺苷二钠氯化镁注射液是辅酶类药，可对细胞膜内直接供给能量，以保护细胞、促进功能恢复。用于急、慢性黄疸性肝炎，出血热、脑血栓后遗症、脑损伤、脑性小儿麻痹、心肌炎、心肌梗死、冠状动脉硬化症、多器官功能衰竭等。在体内可以防止外源性三磷酸腺苷与血浆二价阳离子形成络合物，从而发挥三磷酸腺苷的供能、改善线粒体功能的作用，加速脑、心、肝、肾及神经细胞受损后恢复，减轻三磷酸腺苷血管扩张作用所致的持续低血压，补充缺血后细胞能量代谢所需镁，延滞外源性三磷酸腺苷在体内快速脱氨基和去磷酸化作用。

CN1596909A公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂生产方法，将三磷酸腺苷二钠与氯化镁按一定配比用适量水溶解成混合溶液后，用0.1％氢氧化钠溶液调溶液pH值到4.5-7.0，然后加余量水经微孔滤膜过滤和冷冻干燥制成注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂。该方法通过将三磷酸腺苷二钠和氯化镁两种主药制成混合溶液后装在同一玻璃瓶中制成冻干粉针剂，在保持药品稳定性同时，减少药品使用的操作步骤，使用更方便，并提高了药品的安全性。但是该生产工艺制得的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂，稳定性依然不好，要求在温度不超过20℃环境下置于凉暗处储藏，影响药品正常使用，特别是在储藏条件简单的边远地区安全有效地使用本产品。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明提供一种稳定性更好、使用更安全的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂。本发明令人意外地发现，按照CN1596909A公开的一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂生产方法，当溶液的pH值控制为4.5-5.0，特别是pH值为4.6～4.8，所制得的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂的稳定性大大提高。

本发明技术方案如下：

本发明提供了一种三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，按重量份，三磷酸腺苷二钠100份，氯化镁32份，其特征是所述冻干粉针剂的pH值为4.5～5.0，优选为4.6～4.8。

本发明还提供了上述所述的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂的制备方法，其特征是：取100重量份三磷酸腺苷二钠、32重量份氯化镁和1000重量份注射用水，充分混合均匀后，加pH调节剂调溶液的pH值为4.5～5.0，优选pH值为4.6～4.8，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经检验合格后，分装成250瓶、500瓶、1000瓶或者2000瓶，冷冻干燥制成三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。

上述所述的制备方法，其中所述的pH调节剂优选为0.1％氢氧化钠溶液。

本发明上述所述的制备方法，其中所述的冷冻干燥过程为：将药瓶半加塞，放入冷冻干燥箱中，待温度降到-30℃后保持2-3小时，接着降温至-50℃，抽真空至10Pa，然后升温至-10℃并保持3-4小时，接着升温至室温并保温3-5小时后即可。

本发明令人意外地发现，三磷酸腺苷二钠氯化镁注射液的pH值控制在4.5～5.0，特别是pH值为4.6～4.8，产品的稳定性较已有的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂的稳定性有显著提高，所制得的冻干粉针剂，常温下自然放置，24个月产品基本无变化，大大降低了产品的储藏成本，方便了药品的储藏和运输，大大提高了药品使用的安全性。

稳定性比较试验：

实验样品如下：

NO.1样品：本发明实施例制得的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂，pH为4.69；

NO.2样品：按照CN1596909A方法制得的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂，pH为4.15；

NO.3样品：按照CN1596909A方法制得的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂，pH为5.25；

NO.4样品：市售的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂(华泰制药有限公司，20111115)，pH为6.04。

将上述样品在常温下自然放置，结果如下：

表1常温放置稳定性试验结果

试验结果表明，本发明的冻干剂(按实施例1)，比CN1596909A方法生产的冻干剂，以及比目前市售的三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干剂，稳定性有显著的提高，差别显著。

具体实施方式

实施例

三磷酸腺苷二钠100克，氯化镁32克，400ml注射用水，混合搅拌制成混合溶液，用0.1％氢氧化钠溶液调其pH值4.6～4.8，向溶液中加600ml注射用水混匀。将溶液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经滤膜起泡点检验和内毒素检验后，灌装于药瓶中，药瓶半加塞，置于冷冻干燥箱中，待温度降到-30℃后保持2小时，接着降温至-50℃，抽真空至10Pa，通过隔板给瓶中制品加温使冻干产品的温度升至-10℃并保持4小时，接着继续升温至室温，常温放置4小时，最后药瓶压塞，即制成三磷酸腺苷二钠与氯化镁质量比100：32的注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，根据需要，可以分装成250瓶(规格为三磷酸腺苷二钠0.4克，氯化镁128毫克)、500瓶(规格为三磷酸腺苷二钠0.2克，氯化镁64毫克)、1000瓶(规格为三磷酸腺苷二钠0.1克，氯化镁32毫克)或者2000瓶(规格为三磷酸腺苷二钠0.05克，氯化镁16毫克)。