[发明专利]几种新晶型及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型及其制备方法。 

背景技术

1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（式Ⅰ所示的化合物）是由美国生物制药公司（Pharmacyclics）开发，2013年11月13日美国食品药品管理局已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物。该化合物（Ibrutinib）是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食品药品管理局（FDA）已授予该化合物（Ibrutinib）“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤。该化合物的结构如下所示： 

WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射线衍射图在2-Theta值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的X射线衍射图在2-Theta值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的X射线衍射图在2-Theta值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物。 

发明内容

本发明提供7种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型，本发明中命名为晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ。 

更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ为无水合物，晶型Ⅲ为水合物，晶型Ⅳ为四氢呋喃（THF）溶剂合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物。 

本发明提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图在2theta值为4.9±0.2°、20.8±0.2°、9.9±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图还在2theta值为23.3±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、11.4±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰，如图1所示。 

更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，其差示扫描量热法（DSC）分析在加 热至起始温度104.6℃附近出现第一个吸热峰，在峰值温度134.6℃附近出现第二个吸热峰，如图2所示。 

更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，加热至85℃时具有约1.3%的失重，其热重分析图（TGA）如图3所示。 

本发明提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，在50℃条件下搅拌析晶，得到晶型Ⅱ。 

更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优选比例为2:1。 

本发明提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图在2theta值为4.5±0.2°、16.8±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图还在2theta值为20.8±0.2°、20.6±0.2°、20.3±0.2°、13.6±0.2°、12.0±0.2°、24.1±0.2°、18.7±0.2°处具有特征峰，如图4所示。