[发明专利]经皮给予用疫苗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含HER2抗原肽、尤其是HER2/neu E75肽和/或经改变的HER2/neu E75肽、以及细胞免疫诱导促进剂的经皮给予用癌症疫苗组合物。

背景技术

癌症疫苗有为了预防由病毒引发的癌症而防止病毒感染的观点的疫苗，和通过使免疫系统、特别是细胞毒性T细胞（CTL）发挥重要的作用的细胞免疫系统识别肿瘤特异性抗原从而通过免疫体系特异性攻击癌细胞的观点的疫苗。前者对不是病毒引发的癌症完全没有效果，但后者属于将癌细胞自身具有的抗原作为靶的癌症治疗策略，因此，我们认为，通过确定抗原，对具有该抗原的癌症是广泛有效的。尤其是基于后者的观点的癌症疫苗能够治疗通过外科手术难以切除的尺寸的肿瘤，而且与化学疗法、放射线疗法等现有的治疗方法相比较副作用低。

HER2/neu基因在以乳癌为代表的各种腺癌中扩增及过表达，在癌细胞内产生过量的为HER2/neu基因生成物的HER2/neu蛋白。HER2/neu蛋白在癌细胞内被片段化，产生由8～12个氨基酸构成的属于部分肽的HER2/neu肽。HER2/neu肽在癌细胞内与MHC I类分子结合而得到的物质转移到癌细胞表面，在癌细胞表面以与MHC I类分子结合的形态作为抗原提呈，成为癌细胞的标记。HER2/neu肽中，HLA-A2或A3单体型的MHC限制性肽HER2/neu E75肽被报道过在临床试验中的效果而特别值得期待。HER2/neu E75肽的氨基酸序列为Lys-Ile-Phe-Gly-Ser-Leu-Ala-Phe-Leu（序列号1）。作为抗原，将HER2/neu E75肽、或者其一部分氨基酸被置换或者经过修饰了的经改变的HER2/neu E75肽给予到生物体时（这里，将作为抗原给予的HER2/neu E75肽或经改变的HER2/neu E75肽称为“E75抗原肽”），E75抗原肽在作为抗原提呈细胞的树突状细胞的表面与MHC I类分子结合、或暂时进入树突状细胞内而在树突状细胞内与MHC I类分子结合而得到的物质转移到树突状细胞表面，在树突状细胞表面以与MHC I类分子结合的形态作为抗原提呈。具有E75抗原肽/MHC I类分子复合体的激活了的树突状细胞转移到区域淋巴结，激活用于识别该E75抗原肽/MHC I类分子复合体的CD8阳性T淋巴细胞，使其分化成细胞毒性T细胞（CTL）而增殖。CTL识别具备与E75抗原肽具有相同的氨基酸序列的HER2/neu E75肽（来源于内源性HER2/neu蛋白）和MHC I类分子的复合体的肿瘤细胞、或者具备与E75抗原肽具有交叉免疫反应性的氨基酸序列的HER2/neu E75肽（来源于内源性HER2/neu蛋白）和MHC I类分子的复合体的肿瘤细胞，并攻击该肿瘤细胞。因此，HER2/neu E75肽、及它们的一部分氨基酸被置换或者经过修饰了的经改变的HER2/neu E75肽作为癌症疫苗是有用的。

为了提高HER2/neu E75肽的作为癌症疫苗的作用，还已知利用佐剂。HER2/neu E75肽在注射免疫中被研究报道过，作为注射免疫中的佐剂，已知GM-CSF。

作为疫苗的给予途径，皮下或皮内注射是最一般的，除此以外，也尝试了利用各种给予途径例如经皮给予（专利文献1及非专利文献1）、颊部给予、鼻腔给予、舌下给予等粘膜给予（非专利文献2、专利文献2及专利文献3）的免疫诱导。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利申请公开US2008/0193487号

专利文献2：日本特表2002-531415号公报

专利文献3：美国专利申请公开US2008/0112974号

专利文献4：日本特表平7-505883号公报

专利文献5：日本特表2007-529531号公报

非专利文献

非专利文献1：Hosoi Akihiro et al.，Cancer Research，68，3941-3949（2008）

非专利文献2：Zhengrong Cui et al.，Pharmaceutical Research，Vol.19，No.7，947-953（2002）

非专利文献3：Mittendorf EA et al.，Cancer Immunol Immunother，57（10），1511-1521（2008）