[发明专利]4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种结构通式为Ⅰ的化合物，为4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物或其生理上可接受的盐， 

其中R₁为氢或甲基； 

其中R₂为二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、环己亚胺基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。 

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₁为氢。 

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₂为二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。 

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R₂为二甲胺基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。 

5.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 

⑴ 取糠醇溶解于水、醇或醋酸中，加入甲醛水溶液或多聚甲醛及仲胺或其衍生物反应；反应完毕后，调节pH值至9-13，用有机溶剂萃取后进行干燥，祛除有机溶剂，得到的中间体2，将中间体2溶于二氯甲烷或丙酮，加入活性二氧化锰，室温搅拌，将有机相浓缩得到化合物3；上述仲胺或其衍生物为二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、环己亚胺基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪 基或N-乙基哌嗪基；所述的中间体2的结构通式为   化合物3的结构通式为   

⑵ 取化合物3溶于无水甲醇或无水乙醇中，加入4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反应，反应完全后加入硼氢化钠，反应完全后，加水淬灭，调节pH值至中性，滤出沉淀，得到的沉淀用硅胶或氧化铝柱层析分离，得4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物。 

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 

⑴ 取糠醇溶解于水、醇或醋酸中，先后加入甲醛水溶液及仲胺或其衍生物，其中所述的糠醇、仲胺或其衍生物和甲醛的用量摩尔比为1 : 1.2-2 : 1.2-2，于45-55℃反应1-6小时，然后，祛除过量的溶剂，调节pH值至10-12，以乙酸乙酯进行萃取后进行干燥，减压蒸出乙酸乙酯，得到的中间体2，将中间体2溶于无水二氯甲烷，加入活性二氧化锰，中间体2与二氧化锰的用量摩尔比为1 :15-25，室温搅拌1-4小时，将有机相浓缩，得到化合物3； 

⑵ 取化合物3溶于无水甲醇，按照摩尔比1：0.5-1.5的用量加入4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反应6-12小时，然后加入化合物3摩尔量2.5-4倍的硼氢化钠，在冰浴中反应1-4小时，加水淬灭，用HCl调节调节pH值至中性，滤出沉淀，得到的沉淀用硅胶或氧化铝柱层析分离，即得。 

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 

⑴ 取糠醇溶解于醋酸中，先后加入37-40%的甲醛溶液及仲胺或其衍生物，其中所述的糠醇、仲胺或其衍生物和甲醛的用量摩尔比为1 : 1.3-1.7 : 1.3-1.7，于48-52℃反应1-3小时，之后，减压蒸出过量的醋酸，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至10-11，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，之后， 减压蒸出乙酸乙酯，得到的中间体2，将中间体2溶于无水二氯甲烷，加入活性二氧化锰，中间体2与二氧化锰的用量摩尔比为1 : 18-22，室温搅拌1-3小时，将有机相浓缩，得到化合物3； 

⑵ 取化合物3溶于无水甲醇，按照摩尔比1：0.7-1.0的用量加入4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反应6-10小时，加入化合物3摩尔量3-4倍的硼氢化钠，在冰浴中反应1-3小时，加水淬灭，用1M HCl调节pH值至中性，滤出沉淀，得到的沉淀用硅胶或氧化铝柱层析分离，即得。 

8.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。 

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病药物。 

10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物由有效量的权利要求1-4任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料制成。