[发明专利]用于诊断和治疗食管腺癌的方法和组合物

说明书

本申请是分案申请，母案的申请号为200880116343.7（国际申请号PCT/US2008/079482），申请日为2008年10月10日，发明名称为“用于诊断和治疗食管腺癌的方法和组合物”。

发明人：Carlo M.Croce，Curtis C.Harris，Ewy A Mathè

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年10月11日提交的美国临时申请号60/979,300的权益，其全部公开内容明确地通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究的声明

本发明在National Cancer Institute Grant No.--------下得到政府支持。政府在本发明中具有某些权利。

发明的技术领域和工业实用性

本发明总的来说涉及分子生物学领域。更特别地，涉及牵涉食管癌和Barrett's食管（Barrett's esophagus）的生物标志物的方法和组合物。本发明的某些方面包括在Barrett's食管和食管癌（包括腺癌和鳞状细胞癌）的诊断、治疗和预后中的应用。

发明背景

不承认本节中公开的背景技术在法律上构成现有技术。

食管癌是世界上第8大常见的癌症和第6大常见的癌症死亡原因¹。由于经常在晚期才被诊断出来，受影响的患者的存活率很低，在欧洲为10%²而在美国为16%。食管癌的发生率由于地理位置不同而非常不同（其中在中国、东南非洲和日本最常见），并且由于性别不同而不同（其中受影响的男性比女性更多（7:1的比率））⁴。然而最近几年，主要由胃反流和肥胖引起的Barrett's食管相关腺癌的发生率已经上升，而在美国主要由香烟和酒精消费引起的鳞状细胞癌的发生率已经下降⁴。

Barrett's食管由慢性胃-食管反流引起并且特征在于正常食管鳞状细胞上皮被化生柱状上皮取代。该慢性炎性病状是公认的食管腺癌的前兆^5,6。

MiRNA是小的（20-24个核苷酸），非常保守的，非编码RNA分子，其调节mRNA的翻译^7-9。自1993年在线虫（C.elegans）中发现第一个miRNA，lin-4¹⁰以来，记录的miRNA的序列已经从2002年的218种miRNA增加到2007年的4584种，包括灵长类、啮齿类、鸟类、鱼类、蠕虫、蝇类、植物和病毒中的miRNA^11,12。在人中，已经发现超过300种的miRNA。成熟miRNA从包含几百个碱基对的初级miRNA（pri-miRNA）分子产生，所述初级miRNA分子进一步通过细胞核中的Drosha和Pasha加工为pre-miRNA^13-15。然后所述pre-miRNA输出到细胞质中并且进一步由Dicer加工成小的长度约22个核苷酸的RNA双链16,17。

然后功能性miRNA链结合到RISC复合物内，所述的复合物包括Dicer，TRBP和Argonaute2蛋白^3,18。在动物中，该miRNA-RISC复合物经由部分序列互补性与它的靶mRNA结合，从而阻断翻译¹⁹。据认为，各个miRNA在数百种基因的转录后调节中起作用，并且给定基因的翻译阻断可能需要超过一种的miRNA的结合¹⁹。miRNA的广泛影响表明它们具有广泛的作用并且参与大多数的遗传和疾病途径。