[发明专利]一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种哒嗪衍生物的制备方法，特别是涉及一种哒嗪环上氯代，及其侧链氧化的方法。

背景技术

哒嗪类化合物是一类具有很好生物活性的杂环化合物，不同基团引入到哒嗪结构中，能产生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在农药和医药中占有重要的地位。1949年，Schoene等人首次报道4-羟基哒嗪酮具有强烈抑制植物细胞分裂的特性，并作为植物生长调节剂应用在农业生产中，从此开创了以哒嗪环为母体的新农药领域(李洪森.有机化学，2005,25:204～207.)。而除草剂茅丹(Maleic hydrazide,MH)作为最早商品化的哒嗪类化合物同时具有除草和植物生长调节活性，至今仍在很多国家使用。哒嗪类化合物的农药多具有高活性、对环境友好、易于降解等优点，在有害昆虫的防治领域和降低农药对环境污染的研究等方面发挥了重要的作用。有研究表明，当哒嗪上含有卤素时活性优于其它基团。本发明所涉及的6-氯哒嗪-3-甲酸就是一类非常有用的含卤素取代的哒嗪衍生物，它是多种医药和农药的重要原料，其羧基酯化后的产物是合成降血脂药物、抗肿瘤增殖活性化合物、农药杀虫剂等的关键中间体。

目前，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的合成主要有两种方法：

(1)以糠醇为原料，先与正丁醇反应，经开环、重排得到4-氧代戊酸酯，再与水合肼反应，最后脱氢制得(王秋长.中国医药杂志，1990,21:556-557);

(2)1,4-二酮酸或酯与肼关环反应，再脱氢制得(Adbel N.T.,et al.Pyridazines.Part I.J Chem Soc,1964,13,5302～5306;Hegde S.G.,et al.J Heterocycl Chem,1993,30,1501～1504)。

6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的氯代，主要用POCl₃作为氯化试剂(杨华铮，等.CN1648122,2005)。而3-氯-6-甲基哒嗪的氧化，所用氧化剂多为重铬酸钾或高锰酸钾(王凯，等.CN101508676,2009;Billich A.,et al.WO2009106991,2009)。

以上制备第一步产物6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的方法中，方法(1)步骤比较繁琐，反应较复杂；方法(2)是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，步骤简单，易操作。而氯代反应采用的常规氯代试剂具有毒性大、腐蚀性强和氯化效率低等确定。氧化过程中一般采用的氧化剂多为重金属盐，污染严重，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的6-氯哒嗪-3-甲酸制备方法，该方法过程简洁、操作简便、安全实用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法：乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸，其反应过程为：

本发明的方法具体包括以下步骤：

①6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备：在成环及脱氢反应中，乙酰丙酸乙酯与水合肼先在催化剂存在下进行环合反应，然后与脱氢试剂进行脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮。

②3-氯-6-甲基哒嗪的制备：在氯代反应中，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮与氯化催化剂和氯化剂进行反应得到3-氯-6-甲基哒嗪。

③6-氯哒嗪-3-甲酸的制备：在氧化反应中，3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂进行反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸。

在步骤①中，环合反应的催化剂选自氢氧化钠、乙醇钠或氢氧化钾；其中优选氢氧化钠。

成环及脱氢反应的温度为80～100℃；反应时间可根据反应进程调整，一般为3～5小时。成环反应中的溶剂可选自乙醇；脱氢反应中的溶剂可选自甲苯。

脱氢反应中的脱氢试剂可以选自Br₂/冰乙酸、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/DMSO、CuCl₂/乙腈或Pd/Al₂O₃/甲基丁基双乙二醇醚；其中优选Br₂/冰乙酸。

步骤①中，进一步的，脱氢反应后向反应液中加入无水醋酸钠，游离得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮。