[发明专利]一种制备(S)-阿替洛尔的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种(S)-阿替洛尔的制备方法，特别涉及一种以对羟基苯乙酰胺和(R)-环氧氯丙烷为原料生产(S)-阿替洛尔的方法。

背景技术

阿替洛尔(Atenolol)化学名称为4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺，其化学结构式如下：

阿替洛尔品为长效、选择性β₁-肾上腺素受体阻滞剂，是目前应用的β-受体阻滞剂中选择性最高者之一。其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管及支气管平滑肌的β₂-受体抑制较弱，无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。

阿替洛尔于20世纪70年代初期由英国帝国化学公司创制，商品名“Tenormin”，临床上主要用于各种原因所致的中、轻度高血压病，包括老年高血压和妇女妊娠期高血压，并适用于缺血性心脏病的治疗，包括不稳定型心绞痛，尤其适用于治疗稳定型心绞痛。亦可用于防治室上性心动过速、持续性阵发性反复发作性室上性心动过速及室性心律失常，也可降低冠脉术后室上性心律失常和房颤发生率，对青光眼也有效。

阿替洛尔在抗高血压药品强手如林的形势下，另辟蹊径，被研制成多种复方制剂，其疗效更加显著，并在临床上有更广泛的适应症，副作用减少。1991年8月，阿斯利康研制的复方制剂（阿替洛尔+氯噻酮）获FDA批准投放市场，并先后在加拿大、澳大利亚等国上市。其2000年世界性销售额为4.71亿美元，增长7.5％，至2005年，其排名又上升至第101位，销售额增长7.3％。目前国内有山东益康药业有限公司研制了阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成的一种复方阿替洛尔缓释片，北京双鹤药业有限公司发明了一种阿替洛尔与氨氯地平的复方双层片剂等。

现代药理表明，在阿替洛尔的两个对映体中，(S)-阿替洛尔在降血压活性和生物利用度等药效方面大于其对映体，并且不排除长期服用阿替洛尔后产生的心动过缓、胃肠道症状、疲乏或虚弱等副作用现象是由其R对映体所引起的（Chirality，1994，6：169-174）。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已成为新药创制的热点。2004年，印度Emcure公司上市一种由Emcure研发中心研制的阿替洛尔的纯手性制剂(S)-阿替洛尔片，商品名为“Atpure”，该药在其他国家未上市。从已上市的外消旋阿替洛尔的基础和最新研究趋势来看，研究更强活性和更高安全性的升级产品(S)-阿替洛尔，有广阔的市场前景。

目前报道的关于外消旋阿替洛尔及手性对映体的合成路线主要有五条，分别如下。

合成路线1：

1982年，Erhardt P报道以对羟基苯乙酰胺（化合物1）为原料，经过两步成醚、取代反应生成4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺（化合物3，阿替洛尔）。在六氢吡啶为溶剂，将对羟基苯乙酰胺与环氧氯丙烷在加热条件下，反应生成中间产物4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯丙酰胺（化合物2）。化合物2和异丙胺在醇溶剂中加热回流反应结束后减压蒸馏，将混合物在盐酸及氯仿间分配，将酸性水层分离出来，再用碳酸钠调节pH呈碱性，用氯仿提取。合并提取液，减压蒸馏浓缩，固体物用乙酸乙酯重结晶，即得阿替洛尔。该方法后处理较繁琐，有待进一步简化优化（Journal of Medicinal Chemistry,1982,25:1408-1412）。路线如下：

1990年，张建华等以苯乙腈（化合物4）为原料，在常压下依次经过硝化、还原、重氮化-水解、酰胺化、成醚、取代反应这六步反应生成终产物阿替洛尔。此合成路线条件温和，但反应步骤过多导致总收率不高，仅有14.59％。（北京医药,1990,2:39-41）

合成路线2

1996年，崔艳霞等以对羟基苯乙酰胺（化合物1）为起始原料，水为溶剂，先后加入环氧氯丙烷和氢氧化钠进行缩合；然后用水作溶媒进行胺化得到最终产物阿替洛尔。1998年胥波等对此合成方法进行了改进，在环氧物和终产物制备两个过程中优化了环氧氯丙烷用量问题及反应的温度控制，并对终产物酸碱精制。(广西化工,1999,28(2):9-10)合成路线如下：

合成路线3