[发明专利]用于治疗阴道感染和致病性阴道生物被膜的组合物和方法

说明书

本申请是申请日为2008年11月26日、发明名称为“用于治疗阴道感染和致病性阴道生物被膜的组合物和方法”、申请号为200880126280.3的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗阴道感染和致病性阴道生物被膜的组合物和方法。

背景技术

依照疾病控制中心(CDC)，阴道炎是育龄妇女极常见的诊断疾病，致使每年有超过1千万人去诊所看病。绝大多数的阴道炎病例涉及三种感染之一：细菌性阴道病(BV)、女阴阴道念珠菌病(VVC)(亦称为阴道酵母菌感染)、和滴虫病。细菌性阴道病占所有感染的约40－45%，而VVC和滴虫病分别占约20－25%和15－20%。在某些情况下，阴道炎的病因可混合。不幸的是，阴道炎的全国性监视数据缺乏，如无可报告的疾病；然而，由National Health and Nutrition Examination Survey对BV的患病率评估显示在全美国年龄4-49岁的人口中近三分之一(29%)的妇女呈该感染阳性。

虽然大量FDA批准的疗法可用于治疗阴道炎，但是由于抗治疗有机体和复发和持续感染的比率增加常常使治疗具有挑战性并更复杂。此外，有不断增加的科学证据鉴定这些感染作为更严重的健康并发症的重要危险因素，尤其在怀孕期间。据报导去诊所看病和自我治疗阴道炎的直接费用估计是每年多于10亿美元；然而，涉及继发性并发症(例如，在怀孕中发病、盆腔炎症性疾病、和手术后感染)和丧失劳动能力的间接费用远远更大。

因此，这些感染的公共卫生含意是显著的，并有需要改善治疗方法。

生物被膜相关性感染于1978年首次描述，且现在认为是多于60%的人类感染尤其是其持续性感染和复发性感染的诱发因素。对于由细菌和真菌有机体引起的宽范围的慢性感染，包括皮肤创伤和烧伤、中耳炎、牙周病、心内膜炎、泌尿道感染和装置相关性感染(例如，导管、心脏瓣膜)，已经描述了生物被膜，但不认为在阴道感染的病因中重要，并因此实际上还没有由阴道炎治疗领域的那些技术人员来论述。

生物被膜是嵌入保护性表多糖(即，碳水化合物)基质的高度有机的微生物群，该基质经由粘附蛋白附着至无活性膜表面和活膜表面(即，固着的群)。与其自由浮游的或浮游生物的微生物相反，众所周知生物被膜相关性微生物耐抗微生物治疗－直到1000倍或更大－并是许多复发性感染和顽固性感染的缘由。认为其持续性在一部分上涉及基因的向上调节，该基因赋予高度不同的和抗药的生物被膜表型，该生物被膜表型使生物被膜群落的生长和生存永存。这包括生物被膜基质材料的形成，这限制抗微生物剂的穿透并干扰正常宿主的防御机制、和基本上不耐杀的耐药株有机体的增殖。

生物被膜在固体表面上移行离开高应力区域的能力－称为群游的能力－及其慢生长速率也被认为促成其病原性和持续性。证据还支持：建立的生物被膜通过充当保护这些有机体不被免疫系统和常规抗微生物治疗破坏的防御贮器，而在其它续发病原体例如病毒的持续性中起作用。

硼酸(Boric Acid)或硼酸(boracic acid)[B(OH)₃]是有弱抗微生物性质的弱无机酸。在体外，硼酸对白色念珠菌(C.albicans)以及非白色念珠菌包括热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的临床分离株弱抑制真菌(Shubair,1990;Prutting1998)。While硼酸也在体外显示对通常的细菌性病原体包括葡萄球菌和链球菌，绿脓秆菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、和变形菌(Proteus)，克雷伯氏菌(Klebsiella)和肠杆菌(Enterobacter)的抑菌活性(Meers1990)，硼酸的抗菌效应作用慢，与许多抗生素相反，似乎不依赖于细胞生长，因为已经显示分裂期细胞和稳定期细胞同样受影响(Meers1990)。硼酸的弱抗微生物性质使它令人惊讶：硼酸将对阴道感染的治疗有效，尤其是天然抗药的、持续的和复发的那些阴道感染。