[发明专利]4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法。

背景技术

4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶是一种抗病毒水解酶抑制剂的中间体，能够抗牛痘病毒、天花病毒、人巨细胞病毒、带状病毒、HIV病毒、H₁N₁和H₃N₂病毒等；或者是一种核苷衍生物（E1活性酶抑制剂）的中间体，用来治疗细胞增殖障碍，包括癌症，炎症和神经性紊乱。

4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶是苯并咪唑衍生物的中间体，用于治疗骨发育障碍等疾病；也是一种PLK1重组蛋白抑制剂的中间体，用于治疗细胞增殖性疾病，特别是癌症。

现有技术中对于4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法也有部分报道，但是所制产物的收率较低，如世界专利WO 2007047793是一种环戊烯醇核苷化合物中间体的合成和治疗病毒感染的方法，采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，70%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸，进行硝化反应，采用硅胶柱色谱法进行分离产品，得到70%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和25%的4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，以及5%的杂质。

世界专利WO 200684281是一种E1活性酶抑制剂核苷衍生物的制备，采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，90%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸，进行硝化反应，得到的产品为4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的混合物，采用快速柱层析法进行分离，采用的流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯为1:4，得到44%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，但是得到产品的收率较低。并且流动相中的二氯甲烷在空气中极易挥发，可能导致流动相的配比发生改变，分离效果不好，柱层析色谱法不能进行大量产品的分离，同时发烟硝酸的活性较高，但其价格较贵，这就极大地限制了其进行工业化生产。

4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶都是非常重要的医药中间体，市场需求量巨大，有着良好的市场前景，所以如何合成4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，并实现二者的分离是一个意义重大的课题。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，采用65%的硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应，制得的异构体为4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的混合物，收率为95～98%，纯度为95～99.5%；后经过重结晶对其进行纯化，并将4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶进行了有效的分离，制得的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率为75～85%，纯度为95～99%；4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的收率为15～25%，纯度为95～99%。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法，采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，65%的硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应制备4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，同时生成4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，重结晶纯化后得到相应的纯品，过程如下所示：

。

    作为本发明的一种限定，该4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法按照以下步骤顺序进行：

1）0℃下，将200重量份的2-氯-4-氨基吡啶溶解在1200～2000体积份的浓硫酸中，滴加600～1400体积份的65%的硝酸，滴加完毕后，在15～20℃下反应2h，然后倒到冰水中，0℃下搅拌，通入NH₃调节pH为3，析出白色粉末状固体I，过滤；然后，

2）将白色粉末状固体I溶解在2000～2600体积份的浓硫酸中，加热到80～100℃反应3h，室温下搅拌过夜，然后倒入冰水中，0℃下通入NH₃调节pH值最终为3，得到黄色粉末状固体II，即为异构体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的混合物；

其中，反应后室温下搅拌过夜的目的有两个：第一是充分反应；第二是充分降温；因为反应体系中浓硫酸的温度很高，短时间内可能内部温度降温不充分，浓硫酸本身加到水中就会放热，如果降温不完全加到冰水中会剧烈放热，容易发生危险，所以要搅拌过夜充分降温。

3）将黄色粉末状固体II进行重结晶，采用乙酸乙酯和石油醚做重结晶试剂，加热至回流，后降至30～40℃，析出黄色粉末状固体III，过滤：