[发明专利]核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。

背景技术

自从1963年发现乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）以来，乙型病毒性肝炎一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。据世界卫生组织统计，全球约20亿人曾感染过乙肝病毒，其中3.6亿人为慢性乙肝病毒感染者，每年约有50-70万人死于乙肝所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是乙肝高发区，约有1.2亿人感染过乙型肝炎病毒，全国现有慢性肝炎病人约3000万人。乙肝不仅给患者身心带来极大伤害，同时也引发了严重的社会问题，并给国家和患者带来了沉重的经济负担，仅我国每年因慢性乙型肝炎造成的直接和间接经济损失高达9000亿元。目前治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核苷类化合物。α-干扰素的应用受到患者响应率低和副作用强的限制，因此核苷类化合物是近年来抗乙肝病毒药物研究的主要领域。

核苷类抗病毒药物是病毒DNA聚合酶或逆转录酶的抑制剂，能够终止病毒DNA链的合成，最终抑制病毒复制。替诺福韦（Tenofovir，PMPA，结构式如下）化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤），是Gilead继阿德福韦(Adefovir，PMEA，结构式如下)后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物(acyclic nucleoside phosphonates,ANP)，体外研究显示具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)活性。

含有磷酸基团的化合物在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低和具有一定的肾毒性。因此，在开发该类药物时，通常运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽，消除该类药物的不足。

替诺福韦双吡呋酯是PMPA的双酯前药，其富马酸盐(tenofovirdisoproxil fumarate，TDF)分别于2001年和2008年被美国食品药品管说理局(FDA)批准用于治疗HIV和HBV感染。但该药应用中也存在以下缺点：(1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度(Pieter A.，Pharma.Research.1997，14(4)：492-496)；(2)高剂量使用时有一定的肾毒性风险（Taeg H.Drugsof the Future2004，29(2)；163-177）。

在替诺福韦的前药研究中，Ballatore等用不同的氨基酸酯和苯基作为掩蔽基团合成了一系列PMPA的氨基膦酸酯前药。这类前药在血浆和组织中具有很高的稳定性，一旦吸收进入细胞内，立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsin A)或其他蛋白酶作用下水解失去一分子异丙醇，形成亚稳定的中间体；接着在分子内环化作用下自发水解掉一分子苯酚形成重要中间体PMPA-Ala，PMPA-Ala在体内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA（Birkus G.，Molecular Pharmacology.2008,74(1):92-100）。这类前药的代表化合物GS7340（化学名为9-[(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，结构式如下）于2012年开始II期临床试验。

尽管上述前药具有良好的抗病毒活性和药代动力学属性，然而仍需要开发新的化合物，例如能够进一步改善其人体内的生物利用度以及降低其毒副作用，从而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一类新的非环核苷酸膦酸酯类化合物及其制备方法。本发明人还惊奇地发现，本发明的化合物具有有效的抗病毒活性。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及如下的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、以及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：

其中，R₁选自氢、环丙基、直链或支链C₁-C₆烷基、氟代甲基、羟基或羟甲基；

R₂选自氢、苄基、直链或支链C₁-C₆烷基、或者任一天然或非天然氨基酸的侧链，并且当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；