[发明专利]一种苯并咪唑锌配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种配合物及其制备方法，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的苯并咪唑锌配合物及其制备方法，属于金属配合物抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，它严重威胁着人类的健康。食管癌是我国第四大致死性肿瘤，占死亡人数的5.5%（陈万青, 张思维, 郑荣寿等. 中国肿瘤, 2011, 03: 162-9）。由于早期患者多数无明显症状，在临床上首次被确诊的食管癌患者中，95％以上均为中晚期。目前，化疗是食管癌晚期治疗最主要也是最有效的方法。

20世纪末，无机药物研究已成为世界范围的热点，金属配合物药物在疾病的治疗中起着重要的作用。随着生物无机化学的发展，尤其是在细胞层次上的无机化学药物研究，人们对病理过程中的各个环节做了分子水平的探索，正确认识了金属配合物在吸收、转运、转化和毒性等方面的规律，发现了一系列金属配合物的新型药理作用，掌握了一些无机配合物生物活性和毒性之间以及它们和结构的关系，使无机配合物药物得到了蓬勃发展。

第1代铂配合物抗肿瘤药物：顺铂[Cisplatin，顺式-二氨二氯合铂(Ⅱ)，CDDP]用于临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱癌、妇科肿瘤等40多种肿瘤，已成为最广泛使用的抗肿瘤药物之一，称为第1代铂配合物抗肿瘤药物。但是顺铂等铂类配合物具有选择性低、不良反应多和易产生耐药等缺点，已难以满足食管癌治疗的临床需要。寻找和发现新的食管癌药物已成为当前食管癌治疗的迫切需要，是当前世界热门的研究课题。

锌是一种重要的微量过渡元素，在人体内的微量元素中含量居于第二，锌离子具有不会造成因金属蓄积而引发生物中毒的特殊优势，广泛参与了细胞生命生长和分裂过程，例如DNA合成，基因表达，细胞凋亡等。锌元素也与肿瘤细胞生长机制密切相关（V. Sharma, D. Anderson and A. Dhawan, Apoptosis, 2012, 17, 852–870）。基于锌离子的重要生物作用和苯并咪唑类化合物的抗肿瘤活性，本发明开发一种新的苯并咪唑锌配合物，具有补锌和抗肿瘤的双重治疗效果，治疗食管癌具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并咪唑锌抗肿瘤配合物，该配合物具有对食管癌细胞生长抑制作用、在体内不会造成金属蓄积而中毒的特征。

本发明的另一目的在于提供一种苯并咪唑锌配合物的制备方法。

本发明所采用的技术方案是：

一种苯并咪唑锌配合物，化学名称为二氯2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑锌配合物，其结构式为：

一种苯并咪唑锌配合物的制备方法，包括如下步骤（反应式如图2）和优势：

（1） 配体合成：将2-(羧甲基)苯甲酸和邻苯二胺按物质的量的比1:2混合置于纯磷酸中(磷酸的量以加热状态下能够搅拌为宜)，在180 ℃条件下加热3小时，生成紫绿色的反应物，冷却到室温后加入蒸馏水，并中和得到黄绿色的固体，然后用蒸馏水洗涤3次，过滤，乙醇重结晶，得到黄绿色固体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑，即配体。

（2）配合物合成：将ZnCl₂和配体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑按物质的量的比1:1溶解于DMF溶剂中(DMF的量以能够溶解配体为宜)，在室温条件下将混合物搅拌均匀，挥发得到淡黄绿色块状配合物单晶，即为一种苯并咪唑锌配合物。

该配合物可用于抗肿瘤药物制备，能抑制食管癌细胞生长，该配合物使用生物无毒元素锌做金属离子，不会在人体内造成因金属蓄积而中毒，具有补锌和抗肿瘤双重治疗功效。

本发明的有益效果是：

（1）反应条件温和，制备方法简单，后处理容易，产品纯度高，产率较高，成本低，适合进行工业化生产。

（2）配合物使用生物无毒元素锌做金属离子，不会在人体内造成因金属蓄积而中毒。 该方法制备的锌配合物对Eca109细胞半数抑制浓度IC₅₀值为8.9±1.1μM，明显低于顺铂的IC₅₀（14.3±1.4μM），该配合物具有良好的抑制食管癌细胞生长活性，用于治疗食管癌有重要的应用价值，具有补锌和抗肿瘤的双重治疗效果。

附图说明

图1 本发明的苯并咪唑锌配合物的结构式图；

图2 本发明的苯并咪唑锌配合物制备方法反应式；

图3 本发明的苯并咪唑锌配合物在DMF溶剂中结晶得到的单晶结构；