[发明专利]一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降血糖药物晶型的调控方法，特别是涉及一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法。 

背景技术

多晶型指的是一种物质由于不同的分子排布或构象变化而存在两种或更多种晶体形态的现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在。同一药物的不同晶型间存在明显不同的物理化学性质，如溶解度、溶出度、熔点、稳定性等，这将不同程度地影响药物的生物利用度和安全性。因此，固体药物多晶型的调控十分重要，它有利于药用优势晶型的筛选，提高药效。通常，亚稳态晶型拥有较高的溶解度和生物利用度，但由于稳定性较差，较难获得。对于溶液中的结晶，降温速率的不同往往会影响多晶型的形成。文献报道，通过快速冷却降温方法，在一定的过饱和度范围内，能够诱导亚稳态晶型的产生^[1,2]。 

甲糖宁（Tolbutamide，简写为TB）又称甲苯磺丁脲，它是一种口服的磺酰脲类降血糖药，主要作用是刺激胰岛β-细胞，促进胰岛素分泌，亦可增强外源性胰岛素作用，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者。 

根据文献报道，甲糖宁有五种多晶型。Tan等人通过单晶XRD和PXRD方法获得了I～IV晶型的晶体结构^[3]。四种晶型的稳定性为：IV<III<II<I，生物利用度的大小为：IV>II>III>I。而最后发现的V晶型是在共结晶的尝试中偶然发现的，其稳定性很差，在室温下容易转变为I晶型^[4]。亚稳态的IV晶型有最高的生物利用度，然而其不够稳定，较难从溶液中析出。现有的制备IV晶型的方法有熔融结晶^[5]、喷雾干燥^[6]、在水溶液中加入添加剂（低糖衍生物2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin）^[7]以及自组装膜的调控^[8]。但上述方法或存在操作过程复杂的不足，或使用有毒性的有机溶剂，不环保。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法。 

本发明的技术方案概述如下： 

一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，包括如下步骤： 

（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：按比例将0.48g-0.53g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为60%-70%的乙醇水溶液中，并在30-35℃超声溶解20～30min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物； 

（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃下恒温保持10～15min后，快速冷却降温至-5℃至4℃，降温速率控制在10℃/min-15℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。 

本发明的方法使用无毒副作用的乙醇和水作为溶剂，通过快速冷却降温，成功引导了糖尿病治疗药物甲糖宁的高生物利用活性的优势晶型IV晶型的生长。 

附图说明

图1为本发明的方法制备的甲糖宁晶体的单一IV晶型的XRD谱图。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 

实施例1 

一种通过快速冷却结晶法获得甲糖宁药用优势晶型的方法，包括如下步骤： 

（1）配制过饱和的甲糖宁溶液：将0.48g的甲糖宁I晶型加入到15ml体积浓度为66.7%的乙醇水溶液中，并在30℃超声溶解20min；用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物； 

（2）将过滤后的过饱和的甲糖宁溶液置于结晶瓶中，用封口膜封口后扎小孔，使结晶瓶内外压力相同；在30℃下恒温保持13min后，快速冷却降温至0℃，降温速率控制在13℃/min，得到甲糖宁药用优势晶型IV晶型。用XRD考察溶液中得到的晶体多晶型，如图1所示。 

图1为乙醇水溶液中得到的甲糖宁IV晶型的XRD图谱。其中，2θ=10.6°、17.9°、18.8°和26.9°处为IV晶型的特征峰。图中没有出现其他晶型的特征峰。（I晶型的特征峰为2θ=8.7°、12.1°、19.9°，II晶型的特征峰为2θ=10.3°、11.3°、19.6°，III晶型的特征峰为2θ=11.2°、15.4°、18.2°） 

实施例2