[发明专利]欧司哌米芬多晶型

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化学式如式I的欧司哌米芬(ospemifene)多晶型(晶体形式，crystalline form)及其制备方法。

背景技术

欧司哌米芬(ospemifene)，化学名为(Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇，是日本野义制药公司(Shionogi Inc.)开发的新一代选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，于2013年2月26日获美国FDA批准上市，商品为Osphena。作为一种新型的三苯基乙烯SERM，临床前及临床研究结果显示其具有良好的安全性、有效性和耐受性，并且不良反应少于其他SERMs，没有他莫昔芬所产生的肝脏毒性。欧司哌米芬是托瑞米芬的重要代谢产物，熟知为雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，CancerChemother，Pharmacol.(1990)27：8-12；WO96／07402和WO97／032574)，主要用于治疗女性绝经后综合征和骨质疏松。

关于ospemifene的专利主要有：WO1996007402、US4996225、WO1997032574、US6245819、WO2003103649、WO2005077350、WO2005079776、WO2008099059、WO2011089385、US2012270952等，上述专利分别对其化合物、合成方法、剂型及组成、药用组合物等申请了相应的保护，但至今未见关于ospemifene晶型的相关报道。

术语“结晶多晶型物”为相同化合物的不同晶型。术语“多晶型物”可包括或可不包括其它固态分子形式，包括相同化合物的水合物(例如存在于结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如非水的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同填充，不同的结晶多晶型物具有不同的晶体结构。此结果导致不同晶体对称和／或单位晶胞参数，这类参数直接影响其物理性质，诸如晶体或粉末的X-光衍射特征。不同的多晶型物(例如)将通常在不同组的角衍射且将给出强度的不同值。因此，X-光粉末衍射可以以再现及可靠的方式用于鉴别不同的多晶型物或包含多于一个多晶型物的固体形式。

术语“非晶形”是指具有如下性质的任意固体物质：(i)在三维中缺乏有序性，或(ii)在小于三维中呈现有序性，仅在短距离内呈现有序性(例如：小于)。因此，非晶形物质包含具有(例如)一维或二维平移顺序(液晶)、取向无序(取向无需的晶体)或构象无序(构象无序的晶体)的部分结晶材料及结晶中间相。非晶形固体可通过已知技术(包含X-射线粉末衍射(XRPD)结晶学、固态核磁共振(ssNMR)光谱法、示差扫描热量测定法(DSC)或这些技术的某些组合)来表征。

术语“结晶”是指呈现三维顺序的任意固体物质，与非晶形固体物质相反，其给出具有界定分明的峰的独特XRPD图谱。

术语“溶剂合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如：乙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。

术语“水合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的水的溶剂合物。

术语“X-光衍射图案”是指实验所观察到的衍射图或由其产生的参数。X-光衍射图案以峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)为特征。

术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。

术语“2θ值”或“2θ”是指基于X-光衍射实验的实验设置的峰位置且在衍射图案中为通用横坐标单位。实验设置需要当入射光束与特定晶格平面形成一θ角时若反射衍射，则在2θ角记录反射的光束。

术语“峰强度”是指在给定X-光衍射图案内的相对信号强度。可影响相对峰强度的因素为样品厚度及优选定向(即结晶粒子是非随机分布的)。

如本申请中所用的术语“峰位置”是指如在X-光粉末衍射实验中所测量及观察到的X-光反射位置。峰位置与单位晶胞的尺寸直接相关。通过其各自峰位置所鉴别的峰已自欧司哌米芬的多种晶型I、II、III及Ⅳ的衍射图案来提取。