[发明专利]沃替西汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种沃替西汀的制备方法。

背景技术

Vortioxetine是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沃替西汀”。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。

沃替西汀(Vortioxetine)的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：

根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。

沃替西汀的制备方法，主要见于丹麦灵北制药公司(Lundbeck)的原研国际专利第WO2003029232号、第WO2007144005号和第WO2010094285号的报道。其主要的合成思路包括两条如下的合成路线：

方法一以N-溴代苯基-N-保护基(Pg)哌嗪(A)为原料，与2,4-二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物(I)。

方法二则以溴代苯硫醚(B)为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物(I)。

上述两种方法从表面看，其明显缺陷是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，成本也有所增加。深入分析该合成路线，无论是方法一或方法二，原料A或原料B均非常见的化工原料，其制备过程分别存在双卤素与哌嗪仲胺基或巯基的竞争副反应，使其制备难度加大，且纯度不高。

国际专利第WO2007144005号和第WO2013102573号还公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀(I)。

该方法无需经过哌嗪的保护和脱保护，也不要经原料A或原料B的制备过程，从而大大简化了反应步骤。但该方法并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，因而实际所得的产物的纯度只有90％左右。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。

考察上述各合成路线及制备方法，尽管工艺在不断优化，但仍然存在原料难得、步骤繁琐、收率偏低和纯化困难等弊端，因而均不利于工业化。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、质量优良且适合工业化的沃替西汀的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种沃替西汀(I)的制备方法，

其制备步骤包括：式(II)所示的化合物2-硝基苯硫酚或2-胺基苯硫酚与2,4-二甲基卤代苯(III)发生缩合反应生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)或2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)在碱性条件下与式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺发生环合反应得到沃替西汀(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)经还原反应得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)。

所述还原反应中的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼或氢气。

所述还原剂为氢气时，所采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。

所述式(III)所示的2,4-二甲基卤代苯中卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。

所述化合物2-硝基苯硫酚或2-胺基苯硫酚与2,4-二甲基卤代苯(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.3。