[发明专利]一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，本发明还涉及该类稠环化合物或其药学上可接受的盐作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的应用。

背景技术

哺乳动物细胞之间具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。

酪氨酸激酶家族以跨膜受体（受体酪氨酸激酶，RTKs）或胞质形式（非受体酪氨酸激酶，CTKs）广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。

已知的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族，并且许多是致癌基因（Blume-Jensen P,Nature,2001,411:355）。许多疾病与这种突变导致的受体酪氨酸激酶持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3等，都存在突变或过度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的以及病征的预测具有重要参考价值（Madhusudan S,et al,Clin Biochem,2004,37:618）。由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。

非受体酪氨酸激酶（CTKs）：以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。除后两者外，其余非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了N末端80个氨基酸组成不同外，其他部分都非常相似。非受体酪氨酸激酶（CTKs）的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体（如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体）发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。蛋白激酶的突变、信号蛋白的困扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷（Leonard WJ,Nat Rev Immunol,2001,1:200；Leonard WJ,Int J Hematol,2001,73:271）。Bruton蛋白酪氨酸激酶（BTK or BPK、ATK）属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症（Cheng G,et al,Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:8152；Maas A,et al,J Immunol,1999,162:6526）。