[发明专利]N,N-双取代苯并氮杂环-2-胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及N,N-双取代苯并氮杂环-2-胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，在我国尤为突出。我国心脑血管疾病的总发病率和死亡率已经接近或超过许多发达国家，而且仍呈上升趋势。统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病病死率为200/10万，农村为142/10万，分别占死亡构成的37％和28％，居死亡原因的首位。因此，心脑血管疾病已经是危害人类特别是老年人生命的第一大杀手。

据目前研究，血管痉挛是心脑血管疾病重要的病理生理机制之一。开发针对新靶标和具有新作用机制的解除血管痉挛的治疗药物具有重要的市场前景和科学意义。血管痉挛的主要途径是通过细胞内钙浓度升高导致细胞收缩，临床上通过抑制该途径可达到降血压、抑制血管痉挛等作用，该类药物即为被广泛应用的钙通道阻滞剂。上世纪九十年代初研究发现细胞内尚存在不依赖于细胞内钙浓度变化的Rho(主要是RhoA)/ROCK介导途径，在细胞收缩中也起着重要作用。钙依赖的细胞收缩是通过钙离子内流后，促使钙调素（CaM）途径激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），导致MLC磷酸化，继而肌球蛋白与肌动蛋白结合，从而调节细胞骨架，引起血管平滑肌细胞收缩。而RhoA/ROCK则一方面通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）活性，降低了对磷酸化的MLC的去磷酸化作用，间接增加磷酸化MLC（MLC-P）的浓度，另一方面利用其自身磷酸激酶活性直接磷酸化MLC，双重上调磷酸化MLC（MLC-P）水平，从而达到调节细胞骨架，引起血管平滑肌细胞收缩的作用。

Rho家族蛋白质是小G蛋白的Ras超家族成员，是一组具有GTP酶活性的鸟苷酸结合蛋白，于1985年作为Ras同源物被首次克隆出来，包含RhoA、RhoB和RhoC三种异构体，其中RhoA被研究的最广泛。RhoA含有所有小GTP结合蛋白中高度保守的GDP/GTP结合区和GTP酶活性区，有两种可相互转换的构像，即与GDP结合的非活化态和与GTP结合的活化态，两种状态之间的转换使其能够发挥一种类似“分子开关”的作用。这种转换主要受到三类细胞内蛋白的调节：(1)鸟核苷酸交换因子(guanosine nucleotide exchange factors，GEFs)，它能促进GDP/GTP交换反应，激活RhoA蛋白，是RhoA蛋白的正调控因子；(2)GTP酶活化蛋白(GTPase–activating proteins，GAPs)，它能通过增加RhoA内在的GTP酶活性而使其失活转为无活性的GDP结合形式，是负调控因子；(3)GDP解离抑制因子(GDP dissociation inhibitors，GDIs)，它能阻抑GDP从GTP酶上分离，则可稳定RhoA与GDP的结合，从而使其保持非活性状态，也是负调控因子。在上述三类蛋白的整体作用下，通过调节RhoA与GTP/GDP结合的比率，共同调节RhoA的功能。

RhoA的主要功能是调节肌动蛋白细胞骨架，肌动蛋白细胞骨架在细胞形状改变、迁移、黏附以及胞质分裂中起重要作用。RhoA分子功能的多样性与其下游效应分子的多样性有关，已经发现的RhoA的下游效应分子包括Rho激酶（Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase,ROCK）、p21活化激酶(p21-activated kinase，PAK)、PKN、Citron、PI3K等，这些分子介导了RhoA的作用。其中ROCK是目前功能研究最为清楚的RhoA下游靶效应分子，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，它以两种同源性极高的异构体形式存在（Rokα/ROCK II和Rokβ/ROCK I）。近年来研究表明RhoA/ROCK通路在心脑血管疾病中起重要作用，特别是参与了高血压的发生与发展过程。

进一步的研究表明，钙依赖收缩是血管平滑肌细胞收缩的主要触发因素，而非钙依赖RhoA/ROCK收缩在血管平滑肌细胞收缩的持久阶段更为重要，这直接导致RhoA/ROCK途径在血管舒缩以及调节血压的过程中起着重要的作用。通过调控RhoA/ROCK途径，可改善许多血管疾病的发生及病程，诸如高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、脑缺血等。