[发明专利]一种不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法

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2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体抗炎药物,不仅具有良好的解热、消炎和镇痛作用，而且具有毒性低、患者易于耐受等优点。2-芳基丙酸类抗炎药的侧链都具有一个手性碳原子，研究表明：(S)-构型一般比(R)-构型活性强、副作用小（Rubin,A.;Knadler,M.P.;Ho,P.P.K.;Bechtol,L.D.;Wolen,R.L.J.Pharm.Sci.1985,74(1),82–84.；Mayer,J.M.;Testa,B.Drug Fut.1997,22(12),1347–1366.）。(S)-构型是此类非甾体抗炎药物的活性成分。(S)-2-芳基丙酸酯(式1)可以直接一步水解为(S)-2-芳基丙酸，是合成(S)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎手性药物的重要中间体。目前，获得(S)-2-芳基丙酸酯主要有外消旋体拆分法、化学剂量不对称合成、酶催化法、不对称催化合成法以及电化学还原偶联法。 

(1)外消旋体拆分法主要是外消旋6-甲氧基-2-萘丙酸酯的烯醇式与(S)-手性质子酸的不对称质子化反应（Munoz-Muniz,O.;Juaristi,E.Tetrahedron Lett.2003,44(10),2023–2026.）。 

(2)化学剂量不对称合成主要是三氯化铝催化的芳香烃与(S)-2-磺酰基丙酸酯发生付氏烷基化反应（Piccolo,O.;Azzena,U.;Melloni,G;Delogu,G.;Valoti,E.J.Org.Chem.1991,56(1),183–187.）。 

(3)酶催化法的研究主要是酶催化外消旋芳香酸的不对称酯化反应（Bando,T.;Namba,Y.;Shishido,K.Tetrahedron:Asymmetry1997,8(13),2159–2165.）。 

(4)不对称催化法主要包括苯并四咪唑类催化剂催化的外消旋芳香酸与二-α-萘基甲醇的不对称酯化反应（Shiina,I.;Nakata,K;Ono,K.;Onda,Y.-s.;Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.），钯催化的酯的不对称芳基化反应（Huang,Z.;Liu,Z.;Zhou,J.S.J.Am.Chem.Soc.2011,133(40),15882–15885.），弱金鸡纳碱催化的酯的不对称烷基化反应（Andrus,M.B.;Harper,K.C.;Christiansen,M.A.;Binkley,M.A.Tetrahedron Lett.2009,50(31),4541–4544），手性季铵盐催化的6-甲氧基-2-萘乙酸酯的不对称烷基化反应（Kumar,S.; Ramachandran,U.Tetrahedron:Asymmetry2005,16(3),647–649.），以及钌催化的芳基烯醇酯的不对称氢化反应（Qiu,L.;Wu,J.;Chan,S.;Au-Yeung,T.T.L.;Ji,J.-X.;Guo,R.;Pai,C.-C.;Zhou,Z.;Li,X.;Fan Q.-H.;Chan,A.S.C.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A2004,101(16),5815–5820.） 

(5)电化学还原偶联法主要是镍催化的6-甲氧基萘基溴与2-氯丙酸酯的电化学还原偶联反应（Durandetti,M.;Perichon,J.;Nedelec,J.V.J.Org.Chem.1997,62(23),7914–7915.）。 

虽然关于(S)-2-芳基丙酸酯的不对称合成研究已有一些报道，但仍然存在许多问题，例如需要酶试剂、化学计量的手性试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。 

发明内容

本发明提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-2-芳基丙酸酯的新方法。该方法开创性地采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，由外消旋的2-卤代丙酸酯与芳基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-2-芳基丙酸酯。该方法一步直接得到含手性甲基的(S)-2-芳基丙酸酯，反应产率高（up to95%），产物光学纯度高（up to97%）。本发明不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯的合成方法参见式2。 

本发明不对称催化合成(S)-2-芳基丙酸酯包括如下步骤。 

(1)使用商品化格氏试剂的制备方法