[发明专利]阿哌沙班晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种阿哌沙班的晶型及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)，化学名称为：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-甲酰胺，化学结构式为：

众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。专利US20060160841公开了阿哌沙班的晶型N-1(non-solvate)和水合物晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385和CN101065379A公开了晶型N-1和H2-2的具体晶胞参数、X-射线衍射特征峰位置和SSNMR(固体核磁共振)位移的表征数据；N-1晶型在2θ角10.0±0.1°，10.6±0.1°，12.3±0.1°，12.9±0.1°，18.5±0.1°，27.1±0.1°处有特征吸收峰，H2-2二水化物在2θ角5.8±0.1°，7.4±0.1°，16.0±0.1°，20.2±0.1°，23.5±0.1°，25.2±0.1°处有特征吸收峰。

专利US20070203178公开了阿哌沙班的溶剂合物DMF-5和FA-2，DMF-5在2θ角5.6±0.1°，7.1±0.1°，8.6±0.1°，14.3±0.1°，20.3±0.1°，24.7±0.1°处有特征吸收峰，FA-2在2θ角8.9±0.1°，11.7±0.1°，15.8±0.1°，16.5±0.1°，25.1±0.1°处有特征峰。

WO2012168364公开了阿哌沙班的α晶型及其表征，在2θ角6.0°，7.1°，11.0°，11.9°，12.9°，13.6°，15.1°，161°，17.6°，19.1°，20.3°，21.6°，22.7°，24.5°，26.0°，26.7°，27.2°，28.8°，30.1°有特征吸收峰。

CN103360391则公开了β晶型及其表征，在2θ角5.5±0.2°，11.0±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°处有特征峰。

药物多晶型的研究对于保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有着极其重要的意义。而药物的多晶型与药物分子的结构有关，同时与制备时结晶方法有关。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿哌沙班晶型及其制备方法。

本发明的晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.4±0.2°，22.2±0.2°，26.9±0.2°处有特征峰。

进一步地，本发明晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.4±0.2°，18.8±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，24.7±0.2°，26.9±0.2°，29.9±0.2°处有特征峰。

本发明晶型经差式扫描量热分析(DSC)，检测结果显示228～243。C范围内吸热峰，且在237±1℃处有尖锐的吸收峰；

阿哌沙班晶型的制备方法，按以下步骤进行：

(1)将阿哌沙班与有机溶剂混合，加热搅拌；

(2)将步骤(1)所得混悬液高速剪切；

(3)降温至析晶温度，过滤，干燥，即得。

步骤(1)所述有机溶剂选自酮类、酯类、醇类、氯代烷类溶剂的一种或其组合。优选三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙二醇和丙酮中的一种或其组合。加热搅拌温度控制在60～100℃，优选70～90℃，更优选75～85℃。

步骤(2)所述高速剪切速率为3000～10000转／min，剪切温度控制在30～60℃，优选40～50℃，高速剪切时间5～30min。

本发明所用的分析仪器：

PANalytical X’Pert Pro粉末X射线衍射仪

条件：Cu Kα，40kV，40mA

NETZSCH-Geratebau Gmbh Thermal Analysis

条件：升温速率10℃／min，测量温度范围30℃～450℃；氮气气氛，流量40mL／min。

本发明的阿哌沙班晶型所具有的积极效果在于：

(1)与其现有的晶型相比较，具有更好的溶解性，更利于制剂中药物的溶出。