[发明专利]抗人IL-4受体的高亲和性人抗体

说明书

本申请为2009年10月27日提交的、发明名称为“抗人IL-4受体的高亲和性人抗体”的PCT申请PCT/US2009/062168的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年4月28日，申请号为200980143007.6。

发明背景

白细胞介素-4(IL-4，又称为B细胞刺激因子或BSF-1)起初是以其响应低浓度抗表面免疫球蛋白抗体而刺激B细胞增殖的能力而得到表征。IL-4已被证明具有广泛的生物活性，包括对T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞的生长刺激。IL-4诱导II类主要组织相容性复合物分子在静息B细胞中的表达，并通过受激B细胞增强IgE和IgG1同种型的分泌。

IL-4的生物活性是由特定的细胞表面IL-4受体介导的。人IL-4受体α(hIL-4R)(SEQ ID NO：274)在例如美国专利5,599,905、5,767,065和5,840,869中均有描述。hIL-4R抗体在美国专利5,717,072和7,186,809中均有描述。

生产可作为人治疗剂抗体的方法包括产生嵌合抗体和人源化抗体(参阅如美国专利6,949,245)。参阅，如WO94/02602和美国专利6,596,541，其中描述了产生能生成人抗体的非人转基因小鼠的一些方法。

美国专利5,714,146、5,985,280和6,716,587描述了使用hIL-4R抗体的一些方法。

发明概述

在第一个方面，本发明提供了与人白细胞介素-4受体(hIL-4R)特异性结合的人抗体，首选的是重组人抗体。这些人抗体的特征是以高亲和性与hIL-4R结合，并能够中和hIL-4的活性。在一些具体的实施方案中，这些人抗体能够阻断与hIL-4R结合的hIL-13/hIL-13R1复合物，从而抑制hIL-13的信号发送。这些抗体可以是全长抗体(如IgG1或IgG4抗体)或者可能仅包含抗原结合部分(如Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，并可被修饰而实现其功能，如消除残余效应子功能(Reddy等人(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。

在一个一般的实施方案中，本发明提供了一种与hIL-4R(SEQ ID NO：274)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，经单体和二聚体表面等离振子共振分析，K_D为约300pM或以下。在一个更具体的实施方案中，此抗体或其抗原结合部分显示的K_D为约200pM或以下、约150pM或以下、约100pM或以下，或约50pM。在各种实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断了hIL-4活性，经萤光素酶生物分析测定，IC₅₀为约100pM或以下。在一些更具体的实施方案中，经STAT6萤光素酶生物分析测定，抗体或抗原结合片段显示出IC₅₀为约50pM或以下，约30pM或以下，或约25pM或以下。在各种实施方案中，此抗体或抗原结合片段阻断了hIL-13活性，经STAT6萤光素酶生物分析测定，IC₅₀为约100pM或以下，约90pM或以下，约50pM或以下，或约20pM或以下。

在第二个方面，本发明的抗体包含选自以下一组序列的重链可变区(HCVR)序列：SEQ ID NO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258和262，或与其基本上相似的序列。

在第三个方面，本发明的抗体包含选自以下一组序列的轻链可变区(LCVR)序列：SEQ ID NO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260和264，或与其基本上相似的序列。