[发明专利]具有降脂活性的脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的具有降脂活性的脂肪酸胆汁酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备降脂药物中的用途。

背景技术

高血脂是引起心血管疾病的主要危险因素，也与肥胖，代谢综合症和2型糖尿病高度相关.使用降脂药物能够有效降低心血管风险。贝特类药物如非诺贝特和他汀类药物如辛伐他汀及阿伐他汀是最常用的降脂药物。贝特类药物和他汀类药物分别通过激活PPARα受体和抑制HMG CoA还原酶发挥降脂作用。一般来说，这两类药物安全性较高，但是有越来越多的数据表明，贝特类药物和他汀类药物能够引起肝酶和肌酐升高，引起肌肉疼痛。他汀类药物的长期使用可能导致新发糖尿病发病率的升高，还可能造成认知损伤。因此，临床需要更安全有效的降脂药物。

脂肪酸-胆汁酸偶合物(Fatty Aacid Bile Acid Conjugates，FABACs)是由饱和脂肪酸与胆汁酸衍生物偶联形成的具有的脂代谢调节作用的偶合物(美国专利US6384024、US6589946与US6395722)，对脂代谢紊乱所致的高脂血症、动脉粥样硬化、脂肪肝及胆结石均具有较好的防治作用。

在我们前期的研究工作中，我们设计合成了胆汁酸24-COOH通过赖氨酸与脂肪酸偶联的新的胆汁酸脂肪酸偶合物(BA-L-FA)(中国专利CN101367859A)。

但是，在FABACs分子中，将胆汁酸的3位羟基转变为氨基，再与饱和脂肪酸形成酰胺键。胆汁酸3位羟基的衍生化，对胆汁酸结构造成了不可逆的改变，由此可能导致不可预知的毒性或副作用；而在BA-L-FA分子中，胆汁酸24位羧基为连接位点；由于24位羧基是胆汁酸特异性必需结构，以24-COOH为交联基团，会影响其肝靶向性。

发明内容

本发明提供由结构式I所示的新的脂肪酸胆汁酸偶合物及其非毒性药学上可接受的盐：

在结构式I中，我们利用胆汁酸3-OH通过氨基甲酸酯与赖氨酸的α氨基偶联，然后再将脂肪酸的羧基与赖氨酸的ε氨基成酰胺键；这样保留了胆汁酸24-COOH作为胆汁酸特异性识别基团。在结构式I中R₁代表或R₂代表或n为8-22的整数。

本发明还提供式I所示的胆酸或熊去氧胆酸的脂肪酸偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由I分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。

本发明另一方面还提供含有式I所代表的胆酸或熊去氧胆酸的脂肪酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

本发明另一方面还提供通过给于有效治疗量的式I所代表的胆酸或熊去氧胆酸的脂肪酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物在制备治疗高血脂、胆结石、脂肪肝及动脉粥样硬化等疾病药物的用途。

化合物I可以通过如下合成路线制备：

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1N^α-酰氧胆酸-N^ε-十四酰-赖氨酸(I₁)的合成

1.1胆酸甲酯(II₁)的合成

200ml无水甲醇用冰盐浴冷却至-10℃，温度恒定后，缓慢滴加20ml乙酰氯，反应液温度不超过-5℃。维持冰盐浴1小时，自然恢复室温后，加入20g(48.95mM)胆酸，反应2小时，TLC监测反应。反应完毕后，将反应液倾入400ml水中，乙醚(100ml×3)萃取3次，合并乙醚溶液，分别用饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥。滤除干燥剂，减压除去溶剂，得粗品白色固体19.14g，收率92.53％。(TLC∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，R_f＝0.2-0.3)

1.2O-(对硝基苯基氧酰基)-胆酸甲酯(III₁)的合成