[发明专利]mPEG‑HM‑3多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及多肽mPEG-HM-3的制剂，更具体的说是一种多肽mPEG-HM-3冻干粉制剂及其制备方法和用途。

背景技术

传统肿瘤治疗化学药物由于其无选择的细胞毒性，对患者有较大的毒副作用，容易产生耐药性。目前抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤营养和转移的方法成为新的肿瘤治疗途径，其最大的潜力在于克服了耐药性，毒副作用低。HM-3是一种整合素阻断剂，能够显著抑制内皮细胞增殖和迁移，抑制管状结构形成，具有显著的抑制血管生成和抗肿瘤活性，此序列已经予以了公开(专利申请号200610039484.6血管生成抑制剂HM-3及其制备方法和应用)。采用PEG修饰的HM-3是对抗肿瘤多肽进行PEG修饰的大胆的探索和尝试，并且获得了体内半衰期长，抗肿瘤活性基本保持不变的理想的修饰产物mPEG-SC20k-HM-3，也已经予以了公开（一种聚乙二醇修饰的整合素阻断剂HM-3及其应用，专利申请号201110370529.9，公开号为CN102417540A）。

mPEG-SC_20k-HM-3多肽的分子量为10000～30000道尔顿，pH值在6.5～8.0之间，与双缩脲反应溶液显紫红色，性状为白色或类白色的块状物或无定形粉末。mPEG-SC_20k-HM-3属于多肽类药物，多肽药物作为生物制品影响其稳定的因素主要包括化学因素和物理因素。化学不稳定性主要是结构发生变化，体现在易发生氧化、还原、水解、脱酰胺、二硫键交换、β-折叠消除等反应，新的化合物产生。物理不稳定性主要包括蛋白质变性、吸附、沉淀、凝聚等现象，这些因素都对药物的保存造成了极大的难度。

mPEG-SC_20k-HM-3作为多肽药物，具有良好的生物活性。但同时，也给制剂处方设计提出了难题，主要存在问题如下：

一、mPEG-SC_20k-HM-3制剂采用的是无菌冻干粉的保存方式。冷冻干燥是在一定条件下将对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物制成溶液，预冻成固体不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。但多肽类药物冻干粉制剂在冷冻干燥过程中经常会出现药物失活现象，冷冻干燥是一个复杂的过程,其过程中产生冻结应力(包括枝状冰晶的形成,离子浓度的增加,PH值的改变和相分离等)和干燥应力(主要是指移去多肽分子表面单层水分子)等都会使多肽类药物变性。mPEG-SC_20k-HM-3作为一个具有空间结构的活性多肽类药物也存在这样的问题。所以冻干保护剂的选择及其冻干过程就成为mPEG-SC_20k-HM-3冻干粉制备一个关键性的问题。

二、mPEG-SC_20k-HM-3作为生物药，在较小的剂量下就能发挥药效是其优点，但这给其冻干成为粉针造成了问题，冻干时，由于溶液中溶质过少（一般认为溶质要占溶液比例的10%～15%），就会使得冻干制剂无法成型。制剂的表面在冻干后以及存放的过程中出现凹凸不平或萎缩等现象。

三、mPEG-SC_20k-HM-3在冻干后容易结块，复溶时间较长，药物不容易在溶液中分散。

四、由于多肽mPEG-SC_20k-HM-3的剂型属于注射剂，国家对注射剂的标准要求很高，其中注射液的PH值要接近人体血液的PH，范围在4～9之间。为了保证mPEG-SC_20k-HM-3的PH值能稳定在该范围之内，，需要对其添加pH值稳定剂。

发明内容

1.发明要解决的技术问题

针对现有的mPEG-SC_20k-HM-3制剂在冷冻干燥过程中经常会出现药物失活，冷冻干燥容易失活，无法成型，无法达到注射剂标准的问题，本发明公开了mPEG-HM-3多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途，所生成的多肽mPEG-SC_20k-HM-3冻干粉制剂可以具有纯度高、稳定性好、药理作用强、疗效确切、副作用小且易保存等特点。

2.技术方案

mPEG-HM-3多肽冻干粉针制剂，其组分如下：mPEG-SC_20k-HM-3多肽、赋形剂、促溶剂和pH值稳定剂。其中所述的mPEG-SC_20k-HM-3多肽类物质是化学合成的，mPEG-SC_20k-HM-3多肽冻干粉针制剂配方为（按质量体积百分比g/100ml计，下面单位同）：多肽0.3%～1%，赋形剂4%～10%，促溶剂1%～7%，PH稳定剂0.05%～0.5%。