[发明专利]一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法。 

背景技术：

众所周知，癌症已经成为最重要的威胁人类生命健康的疾病之一。目前，运用于临床的治疗癌症方案主要有放射治疗，手术切除，以及药物化疗。其中，药物化疗在癌症治疗中运用的最为广泛，但是传统的给药方式存在着很多方面的不足：抗癌药物在人体内不但对癌细胞有杀灭作用，也会对人体的正常细胞产生杀伤作用，从而产生毒副作用。另外抗癌药物在体内的半衰期短，并且在肿瘤部位的浓度不足，因此想要达到治疗剂量必须加大给药量，而大剂量给药又会对正常组织造成严重的毒性。这些因素均使抗癌药物在临床上的应用受到限制。所以，研究抗癌药物合适的给药载体是十分必要的。近些年来，人们针对抗癌药物而开发的各种药物载体系统使得抗癌药具有了更好的靶向性、更低的毒副作用、更高的释放效率、更高的生物利用率。但是抗癌试剂在体内的非特异性分布、肿瘤细胞药物浓度不足以及药物释放差依然是目前癌症治疗所存在的主要问题，因此如何提高药物在肿瘤细胞内的浓度，进一步减少毒副作用仍然是人们研究的热门课题。 

随着研究的深入，人们在分子层面以及纳米尺度上对物质进行的控制传输取得了重大突破，纳米技术逐渐运用于医疗和制药领域，并且显示出了很大的优越性。我们知道在癌症的药物化疗中，药物的利用率不高，例如姜黄素（Curcumin），它拥有多种药理活性，包括：抗炎、抗氧化、抗恶性癌细胞增殖、抗血管新生等。一期临床试验已经证实了姜黄素即使在12g/d的剂量下也是十分安全的，但是它的生物利用度十分差。导致姜黄素在人体内较低的血药浓度和组织浓度的原因可能是姜黄素在体内吸收差、代谢快、消除速度快。为了解决这些问题，纳米技术在药物传输系统上的运用受到了广大研究者的关注。理想的药物载体应该具有本身无毒，有良好的生物相容性，并且有很好的靶向性。近些年来，人们研究开发的纳米药物载体如：纳米颗粒、聚合物胶束、树枝状大分子、脂质体等均可不同程度的起到提高药物稳定性、改善药物溶解性、增强药物靶向性、提高药物生物利用度的作用。 

两亲嵌段聚合物胶束是指由疏水链和亲水链形成的嵌段聚合物，它可以在水中自组装成具有核壳结构的胶束，其中，亲水链段朝外，形成外壳，疏水链段朝里，形成疏水内核。这种具有核壳结构的胶束作为药物载体，可以使药物达到缓慢释放、提高药物的靶向性（包括主动靶向、被动靶向、物理靶向等）、延长药物在体内的循环时间、增加药物的溶解性、提高药物的生物利用度等，具有极大的应用价值。 

在医用两亲嵌段共聚物中，常见的亲水链段有聚乙二醇（PEG）、聚赖氨酸（PLL）等，疏水链段常见的有聚乳酸（PLA）、聚环氧丙烷、聚己内酯（PCL）、聚乳酸/羟基乙酸（PLGA）和氨基酸衍生物等，其中PEG、PLA、PCL因具有无毒、无免疫原性等多种优良性质，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的认证许可，成为研究的焦点。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的合成设计方法，在改善姜黄素溶解性的同时，实现药物在肿瘤细胞还原条件下的快速释放。 

本发明的基本原理如下： 

本发明通过突破传统的载体包载药物模式利用姜黄素的疏水性，使其成为两亲性胶束单体的疏水性一部分，制备一种前药胶束。针对姜黄素水溶性差，体内外不稳定以及现有的给药系统在载药量和安全性上的缺陷，根据二嵌段共聚物自组装原理我们提出利用疏水性药物姜黄素作为二嵌段共聚物中的疏水段，以此来减少疏水性材料的使用从而提高系统的载药量。利用共价键将疏水性药物与亲水性高分子键合在一起，避免了物理包载的突释现象，增加了其稳定性，同时具备缓释的效果。以姜黄素为疏水链的两亲性共聚物在水性溶剂中可以自组装成胶束，利用这种胶束再包载一部分其他抗癌药物（如顺铂，阿霉素等），可以达到联合用药的目的。 

姜黄素为小分子疏水性药物，形成的两亲性共聚物自组装成胶束的粒径比较小，因此该给药系统通过实体瘤的EPR（enhanced permeability and retention）效应具有很好的被动靶向聚集作用，可以用动态光散射仪（DLS）观测粒径及其分布，通过荧光标记实验来观察其靶向聚集作用。