[发明专利]一种合成2,5‑二羰基哌嗪类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是一种合成2,5-二羰基哌嗪类化合物的方法，涉及利用Ugi反应与Micheal反应联用合成2,5-二羰基哌嗪类化合物。 

背景技术

2,5-二羰基哌嗪（2,5-DKPs）类化合物是一类重要的杂环化合物，广泛存在于天然产物和食品药品中，具有良好的生物活性和较高的药用价值，受到各国科学家的关注。早期报道了各种合成这类化合物的方法，比如缩肽合成法，Ugi合成法，分子内Wittig合成法等，逐渐发展出了一系列行之有效的合成2,5-二羰基哌嗪类化合物的方法。 

近期Santra和Andreana两位科学家报道了用Ugi反应与Micheal反应联用的策略，快速高效合成出一系列2,5-二羰基哌嗪类化合物。但是该反应需要微波辅助加热且反应条件较为苛刻（300W,200°C,and18bar）；当大位阻取代基的异腈（如叔丁基异腈）作为反应物时，未能得到预期的产物。这就为后续反应条件的优化创新留下了巨大的空间。 

发明内容

本发明的目的是提供一种合成2,5-二羰基哌嗪类化合物的方法，本方法在温和的条件下应用Ugi反应与Micheal反应联用一锅煮的策略合成2,5-二羰基哌嗪类化合物，使大位阻取代基异腈（如叔丁基异腈）具有良好的底物试用性。 

本发明实现目的的技术方案如下： 

一种合成2,5-二羰基哌嗪类化合物的方法，合成路线如下： 

所述溶剂为甲醇、反应温度为45℃、反应时长为10-20小时，所述的R₁为对4-甲基苯基，正丙级或苄基，所述的R2为甲氧酰基或乙氧酰基，所述醛为α位为杂原子的芳杂环醛。 

而且，所述X为氮或氧。 

而且，所述的R3为叔丁基，正丁基，环己基或苄基。 

本发明的优点和积极效果如下： 

1、本发明中涉及的Ugi反应所使用的醛为α位为杂原子的芳杂环醛，这类醛参与Ugi反应后，其芳环上的杂原子能与Ugi产物中的酰胺形成分子内氢键，从而促进Micheal反应的顺利进行，实现反应条件温和的目的，所有反应一次完成，方便快速。 

2、本申请首次运用新方法合成出了一系列2,5-DKPs类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景，适用于大位阻取代基异腈（如叔丁基异腈）。 

具体实施案例 

下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。 

一种合成2,5-二羰基哌嗪类化合物的方法，反应机理如下式所示： 

本发明Ugi反应所使用的醛为α位为杂原子的芳杂环醛。这类醛参与Ugi反应后，其芳环上的杂原子能与Ugi产物中的酰胺形成分子内氢键，从而促进Micheal反应的顺利进行，实现反应条件温和的目的。 

通过以下合成路线，应用Ugi反应与Micheal反应的联用，一锅煮合成出一系列的2,5-二羰基哌嗪类化合物。已合成的2,5-二羰基哌嗪类化合物的命名与结构如下表所示： 

表1 

具体命名与结构如上表1所示。 

以上2,5-二羰基哌嗪类化合物均是通过以下合成通法合成的： 

在圆底烧瓶中加入2.0mL甲醇，依次加入Ugi反应的四个组分，醛（0.20mmol）、胺（0.20mmol）、酸（0.20mmol）和异腈（0.24mmol），然后加热至45℃反应，10-20h后点板检测反 应完全后，用乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=1：1：10至1：1：5作为流动相，柱层析得到表1所示各化合物，收率：62-96%。 

下面通过实施例具体说明。 

实施例1 

在圆底烧瓶中加入2.0mL甲醇，依次加入，噻唑-2-醛22.6mg（0.20mmol）、对甲苯胺21.4mg（0.20mmol）、马来酸单甲酯26.0mg（0.20mmol）和叔丁基异腈16.6mg（0.24mmol），然后加热至45℃反应，10-20h后点板检测反应完全后，用乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=1：1：10至1：1：5作为流动相，柱层析得到化合物172.2mg，收率：87%。 

化合物1（结构如下式所示）的合成。 

实施例1的合成方法同上述合成通法。 

白色固体；收率：87%。