[发明专利]含抗寄生虫药/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将抗寄生虫药物与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成兽用油质长效注射剂。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。

固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。

专利WO99/51201公开了一种含抗寄生虫药物的皮下植入剂，该植入剂由阿维菌素与PEG20000组成，植入剂重250mg，阿维菌素含量分别为20％、50％、67％，余量为PEG-20000。该植入剂埋植在绵羊皮下组织中，经血药浓度检测和临床药效学试验，结果表明，一次埋植，药效可维持70天以上。该植入剂主要缺陷是需手术才能将药丸植入动物皮下，因此，用药不方便。

本发明制剂及技术不同于已公开的含PEG的制剂及技术，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将抗寄生虫药物与固体PEG组成载药微粒，或将药物与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(或高取代羟丙基纤维素)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，用于制备含抗寄生虫药物载药微粒的油质长效注射剂。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和羟丙基甲基纤维素)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而有效的延长了药物的释放时间，因此，本制剂具有很好的缓释作用。由于PEG的分散作用，使药物得以有效释放，从而提高了疏水性药物的生物利用度，减少了注射部位药物残留。

本发明制剂的优点是用注射器(用12号以上的针头)即可将制剂注入牛、羊皮下，通过血药浓度测定和临床疗效试验，结果显示，本制剂用于牛、羊线虫病和外寄生虫病防治，一次给药，药效持续时间可达60天或更长(与给药剂量成正相关)。圈养牛、羊的育肥期一般在90天左右，因此，作为圈养牛、羊驱虫，60-70天的药效维持时间，可以满足育肥期寄生虫病防治的需要。通过在制剂中添加羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素和增加给药剂量，可延长药效维持时间，一次给药，药效持续时间最长可达90-98天，作为牧区冬春季节牛、羊驱虫，可以达到防治目的。本制剂同样适用于猪寄生虫病防治。

发明内容

药物与固体PEG、或药物与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或药物与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒存在于油性介质中，被制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。

本发明涉及的药物为抗寄生虫药物。每升注射剂中含25-200g抗寄生虫药、25-100g固体PEG、油性介质加至1升。

所述的抗寄生虫药物包括：伊维菌素Ivermectin、阿维菌素Avermectin、乙酰胺基阿维菌素Eprinomectin、多拉菌素Doramectin、美贝霉素肟Milbemycin Oxime、莫西菌素Moxidectin、氧阿苯哒唑或其盐酸盐、奥芬哒唑或其盐酸盐、氯氰碘柳胺或其钠盐。这些抗寄生虫药均已商品化，在《中国兽药典》和兽药手册及相关文献中均可查到。

所述的固体PEG优选PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000中的一种。

所述的油性介质为十四烷酸异丙酯(IPM)、注射用大豆油、玉米油、山茶油中的一种。

在以上所述的每升注射剂中还可加入20-60g HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与PEG组合成固溶体或与PEG和抗寄生虫药一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，抗寄生虫药在这些低沸点有机溶剂中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、固体PEG、抗寄生虫药能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。