[发明专利]一种非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肾上腺皮质激素类药物的制备方法，具体涉及一种非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法。

背景技术

地奈德（Desonide）是一种合成的非卤化中效皮质类固醇激素，具有抗炎、抗瘙痒和收缩血管的特性。临床上主要用于银屑病、湿疹在内的过度增生或炎症型皮肤病。0.05%的地奈德乳剂已于1992年在美国上市，商品名莱索文。

地奈德的制备描述于US2990401，其合成路线如下：合成路线一。

该方法以泼尼松醋酸酯作为起始原料，经三氟醋酐酯化、硼氢化钠氢化、热消除、四氧化锇氧化、缩合及水解得地奈德，其总收率仅为8%左右；且反应过程中采用昂贵的三氟醋酐从而使生产成本增高，四氧化锇，毒害较大。

我们通过研究，制定了一条反应步骤短、收率高、安全环保的合成路线，其合成路线如下合成路线二。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在原料毒性大，成本高的不足，提供一种反应条件温和，收率好，适合工业化大生产的非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法，以(11β,16α,17α,21-四羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，经过与丙酮缩合，再在碱性条件下水解得到地奈德。该方法工艺简单、安全环保、收率高，适合工业化生产。

具体的来说本发明非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法，包括以下步骤：（1）式Ⅱ化合物与丙酮在有机溶剂中发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物：（2）式Ⅲ化合物在适当的碱存在下，水解得到地奈德（式Ⅰ），反应步骤如下。

进一步，步骤（1）所使用的溶剂为丙酮、乙醇或甲醇。

进一步，步骤（2）所述碱选自：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、氨水和三乙胺。

具体来说，步骤（1）中以式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物时，加入高氯酸作为催化剂。反应条件为：-5～0℃下反应3-6小时。反应完毕后，加入弱碱化合物中和高氯酸，析出产物。

具体的来说，步骤（2）是：以式Ⅲ化合物为原料，在极性非质子溶剂中，加入弱碱盐于0～5℃保温反应1～2小时，反应完毕后，调节pH至6～7，减压浓缩至干，固体粉末再用有机溶剂溶解后，水洗数次，再次将有机层减压浓缩至干，得到式Ⅰ化合物，即为地奈德纯品。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法工艺简单、安全环保、收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

实施例1

制备式Ⅲ化合物：11β,21-二羟基-16α,17α-异丙叉二氧-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。

按照专利US2990401描述方法，制备出式Ⅱ化合物：(11β,16α,17α,21-四羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。

向反应釜中投入所得式Ⅱ化合物2kg，丙酮40L，降温至0℃，滴加高氯酸320ml，保温反应5小时。反应完毕，加入250g NaHCO₃固体，搅拌30分钟，冷冻至-10℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤至中性，然后用120ml冷冻丙酮洗涤，得到白色粉末状化合物，即式Ⅲ化合物，1.9kg，收率90.0%。

实施例2

制备式Ⅰ化合物：11β,21-二羟基-16α,17α-异丙叉二氧-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮。

避光条件下，在反应釜中投入2kg式Ⅲ化合物，加入二氯甲烷16L，降温至0℃，滴加10wt%碳酸钾溶液2.8L。滴毕，保温反应1小时。反应完全，加入乙酸调节pH＝6.5，减压浓缩至干。加入二氯甲烷那1L溶解完全，水洗。减压浓缩至干，得到标题化合物白色粉末1.7kg，收率91.0%。

实施例3

制备式Ⅰ化合物：11β,21-二羟基-16α,17α-异丙叉二氧-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮。

避光条件下，在反应釜中投入2kg式Ⅲ化合物，加入二氯甲烷16L，降温至0℃，滴加10wt%碳酸钠溶液2.8L。滴毕，保温反应1小时。反应完全，加入乙酸调pH6.5，减压浓缩至干。加入二氯甲烷那1L溶解完全，水洗。减压浓缩至干，得到标题化合物白色粉末1.82kg，收率97.3%。