[发明专利]反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及药物化学领域，具体涉及反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯 [Asenapine关键杂质(Ⅳ)]的制备新方法。

背景技术

新型非典型抗精神病药Asenapine (中文名阿塞那平), 化学名为反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯。是由欧加农公司研发，后经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市。2009年8月14日美国FDA批准其上市请求。它是一种多靶点的非典型抗精神病药物，主要用于治疗成年人精神分裂症、狂躁症与双向情感障碍混合发作的紧急治疗。其结构式如下Ⅰ：

反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯[Asenapine杂质(Ⅳ)]是合成Asenapine非常关键的一个杂质，也是控制Asenapine终产物质量标准的一个重要中间体。

由于其结构的特殊性，现有报道的制备Asenapine杂质(Ⅳ)的方法较少，如专利EP2468751中公开的合成方法，采用10步合成目标物，过程繁琐，且涉及原料及中间体众多。另一个例子如Kuethe J.T.报道了此杂质制备方法(J. Label Compd. Radiopharm 2012, 55 180-185)，该文给出的方法以1-氯乙基氯甲酸酯为酯化剂，在乙醇/二氯甲烷体系回流制备，但1-氯乙基氯甲酸酯为高剧毒性，且为受管制药品。综上，文献报道的路线较繁琐并涉及使用剧毒品，设计一条新的路线制备反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯并且避免使用剧毒品是很必要的。

发明内容

本发明提供了一套制备抗精神病药Asenapine关键杂质化合物反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯(Ⅳ)的方法。其制备方法是以反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯(Ⅰ)为起始原料，常压回流采用酯化剂对其端位甲基酯化，常压回流经无机酸水解脱去酯化基团成盐，再经无机碱常压回流解盐制得Asenapine杂质(Ⅳ)，该方法所用试剂简单易得，反应时间短，后处理简单，副产物少，产品纯度高。合成路线如下：

其中酯化阶段化合物(Ⅰ)制备化合物(Ⅱ)采用的酯化剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸卞酯、1-氯乙基氯甲酸酯，其中优选氯甲酸乙酯。反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯，其中优选甲苯。所需控制的反应温度为0℃至回流温度，其中优选90℃-110℃，整个反应过程在常压下进行。

其中酯化物经酸水解阶段化合物(Ⅱ)制备化合物(Ⅲ)，无机酸为40%氢溴酸、浓硫酸、浓盐酸，其中优选40%氢溴酸。所需控制反应温度为0℃至回流温度，其中优选80℃-100℃，整个反应在常压下进行。

其中解盐阶段化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)即目标Asenapine杂质C中无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，其中优选碳酸钠。反应温度为0℃至回流温度，其中优选80℃-100℃，整个反应在常压水相中进行。

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例一：化合物(Ⅱ)的合成：