[发明专利]含非甾体抗炎药物/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将非甾体抗炎药物与氢化蓖麻油(以下简称HCO)制备成载药微粒，悬浮于泊洛沙姆407(以下简称P407)水溶液中，制备含非甾体抗炎药物的原位胶凝注射剂。 

背景技术

本发明涉及的非甾体抗炎药物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、氟尼辛葡甲胺。这些非甾体抗炎药物在兽医临床主要用于动物的解热、镇痛、消炎、抗风湿，它们的“性状、药理和用途”等在《兽药手册》(朱模忠主编，化学工业出版社，2002年7月第1版，第245-250页)和公开文献中均有记载和描述。含这些药物的市售注射剂，多数是以水／有机溶剂(如乙醇、1，2-丙二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醛缩甘油等)为共溶剂制备的溶液型制剂，或用它们的水溶性盐来制备以水为介质的溶液型注射剂；文献或专利公开的含非甾体抗炎药物的注射剂有溶液型制剂、混悬型制剂、乳剂、含微球或微囊或不同缓释载体的长效注射剂，其中包括含P407的溶液型原位胶凝注射剂和含非甾体抗炎药／HCO固体分散体的缓释注射剂。 

本发明注射剂及其制备技术不同于已公开的注射剂及其制备技术，本发明技术特点是：将非甾体抗炎药物／HCO载药微粒悬浮于18-22％的P407水溶液中，制备成含非甾体抗炎药物／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂，本制剂注入动物体内后，在体温作用下由溶胶转化为凝胶，非甾体抗炎药物／HCO载药微粒被凝胶团块包裹着，药物需随凝胶缓慢溶解和HCO缓慢分解才能完成释药过程。因此，本制剂不同于单纯含P407的原位胶凝制剂，也不同于单纯含HCO固体分散体的缓释注射剂。 

本注射剂释药均匀，一次给药，即可有效的消除动物因微生物感染引发的体温升高、疼痛等临床症状，药效维持时间可达7天以上，保证了全疗程不需第二次使用解热镇痛药。本注射剂制备工艺简单，生物相容性好，对注射部位的组织无不可逆损伤，所用的缓释载体可降解和排泄。 

发明内容

制剂组成： 

本制剂包括非甾体抗炎药物、P407、HCO和水；HCO和非甾体抗炎药物被制备成载药微粒，以载药微粒状态悬浮于P407水溶液中，制备成原位胶凝注射剂. 

在每升注射剂中含非甾体抗炎药物／HCO载药微粒50-200g、P407180-220g，注射用水加至1升；在载药微粒中非甾体抗炎药物与HCO的重量比为1∶0.5-1。 

在以上所述的每升注射剂中还可以加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)10-30g。 

在以上所述的每升注射剂中还可以加入5-10g泊洛沙姆188(P188)。 

制备方法： 

(1)将HCO和非甾体抗炎药物于低沸点有机溶剂(低沸点有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷)中，加热回流待完全溶解，在搅拌下，减压蒸馏除去溶剂，得固体物， 将固体物粉碎，过40目筛，得非甾体抗炎药物／HCO载药微粒。 

(2)将约为载药微粒重量1.5-2倍的P407水溶液(含P407约10％，重量／体积比)与载药微粒混合，过高剪切均质机(15000-17000rpm)均质化，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于10μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含非甾体抗炎药物／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

具体实施方式

实施例1、8％酮洛芬原位胶凝注射剂制备 

制剂组成：酮洛芬80g、HCO80g、P407180g、HPMC20g、注射用水加至1升。 

制备方法：(1)将HCO于85-90℃融化，加入酮洛芬和相当于酮洛芬2倍量的甲醇，搅拌混匀，待溶解后，于50-60℃减压蒸馏除净甲醇，冷却，固化后粉碎，过40目筛，得含酮洛芬的载药微粒。(2)将载药微粒与适量(约为载药微粒量的1.5-2倍)的10％P407水溶液混合，过高剪切均质机剪切3-5遍，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于8μm，得浓稠的混悬液。(3)将混悬液与剩余的P407水溶液和其它成份混合，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含酮洛芬／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

实施例2、10％布洛芬原位胶凝注射剂制备 

制剂组成：布洛芬100g、HCO60g、P407200g、HPMC25g、注射用水加至1升。