[发明专利]一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法。

背景技术

辛伐他汀由美国默克公司开发的他汀类（statin）的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，2000年美国默克的舒降之（Zocor）在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到66.7亿美元，2002年为55.8亿美元，具有巨大的市场需求。

辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图如下：

目前工业界生产辛伐他汀的方法主要分为化学合成法，发酵法和生物转化法，其中，生物转化法以其绿色环保，低成本等明显优势而将逐步替代现有化学法和发酵法。

生物转化法，近期公开的专利CN201080055195.X，CN201080043600.6，CN200780027455.0以及WO2011/041233A1通过使用过表达LovD的大肠杆菌菌株和可穿透细胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯（DMB-S-MMP，methyl3-（2,2,-dimethylbutanoylthio)propanoate），开发了将莫纳可林J酸（CAS：132748-10-8)转化为辛伐他汀酸的全细胞生物催化方法。该专利不仅公开了参与该生物转化的重组酰化转移酶LovD及其突变体相关酶学性质，而且公开了参与该生物转化的不同种类的辛伐他汀酰基供体。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸甲酯（DMB-S-MMP）是该类发明专利公开的高效的酰基供体。存在的问题是：1,酰基供体甲酯侧链合成原料成本高；2，酰基供体甲酯侧链在反应体系中产生的3-巯基丙酸甲酯稳定性差，易于水解产生3-巯基丙酸；3，3-巯基丙酸，水溶性大，沸点高，回收困难而增加原料成本，易于污染环境；4，3-巯基丙酸易使辛伐他汀产品降解，影响产品的质量；5，溶剂使用量大，生产成本高，产品市场竞争力有限。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种合成成本低的酰基供体的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法，在氮气保护下，2-巯基乙醇与2,2-二甲基丁酰氯先在-5～+5℃下反应2～6小时，然后在20～30℃下反应8～12小时，生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯，然后所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与乙酰氯在0～10℃下反应2～3小时，然后在20～30℃下反应6～12小时，生成所述的酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。

优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为0.5～0.75:1。

优选地，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯的质量比为1.5～2:1。

优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的乙酰氯的质量比为0.7～0.8:1。

上述酰基供体的制备方法，具体包括如下步骤：

步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯；

步骤（2）：在氮气保护下，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯在所述的有机溶剂的存在下反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。

更具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷和三乙胺的混合物。

上述酰基供体的制备方法，具体包括如下步骤：

步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品；