[发明专利]经由球囊递送的交联涂层

说明书

发明领域

本公开的主题涉及从介入性医疗装置递送治疗剂。更具体地，本公开的主题涉及使用能够在血管壁上交联的交联性化合物从可膨胀构件诸如球囊(balloon)递送治疗剂。

发明背景

动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。其导致在动脉的壁中的慢性炎性响应，其大部分是由于脂质、巨噬细胞、泡沫细胞的累积以及在动脉壁中形成斑所导致。动脉粥样硬化通常称为动脉硬化，尽管疾病的病理生理学本身显现几种不同类型的病变，范围从纤维化到充满脂质(lipidladen)到钙化。血管成形术是涉及使通常由动脉粥样硬化引起的阻塞的血管机械增宽的血管介入技术。

在血管成形术过程中，将具有紧密折叠的球囊的导管插入患者的脉管系统中，且通向血管的变窄的位置，在该点使用膨胀流体(通常为血管造影术造影介质的溶液)将球囊膨胀至固定尺寸。经皮冠脉介入(PCI)，通常称为冠脉血管成形术，是用于治疗通常在冠心病中发现的心脏的狭窄的冠状动脉的治疗程序。

与此相反，外周血管成形术，通常称为经皮经腔血管成形术(PTA)，是指利用除了冠状动脉以外的血管的机械增宽。PTA最通常用于治疗腿部，尤其是，髂骨、外部髂骨、表面股骨和腘动脉的动脉变窄。PTA也可治疗静脉和其他血管的狭窄。

确定在血管成形术之后，尽管将成功地使血管变宽，但是有时经治疗的血管壁在球囊膨胀或扩张后由于急性弹回或痉挛而经历突然闭合。介入心脏病专家通过为血管做支架以防止急性弹回和血管痉挛来解决该问题。支架(stent)是一种装置，通常为金属管或支架(scaffold)，在血管成形术后将其插入血管中，以保持血管打开。

尽管支架的出现消除了在血管成形术程序后突然血管闭合的许多并发症，在做支架约六个月内，可形成血管的再变窄，这是称为再狭窄的状况。发现再狭窄对血管成形术程序的损伤有响应，并且其特征在于平滑肌细胞的生长—与在损伤上的伤疤形成类似。作为一种方案，开发了药物洗脱支架来解决血管变窄的再次发生。药物洗脱支架的一个实例是金属支架，所述金属支架已涂覆已知干扰再狭窄过程的药物。某些药物洗脱支架的潜在缺点称为后支架血栓形成，这是在支架内血凝块形成的事件。

药物涂覆球囊据信是药物洗脱支架在治疗动脉粥样硬化中的可行的替代方案。在评估用药物涂覆球囊和药物洗脱支架治疗的患者中的再狭窄和主要不良心脏事件(诸如心脏病发作、旁路(bypass)、重复狭窄或死亡)的比率的研究中，与用药物洗脱支架治疗的患者(其中再狭窄为20.8%并且MACE比率为22.0%)相比，用药物涂覆球囊治疗的患者仅经历3.7%再狭窄和4.8%MACE。(参见，PEPCADII研究，Rotenburg，德国)。

尽管药物涂覆球囊是可行的替代方案，并且如PEPCADII研究所提出，在一些情况下可能具有比药物洗脱支架更大的效力，但由于在药物涂覆球囊表面和血管壁之间非常短的接触时期，药物涂覆球囊存在挑战。药物涂覆球囊的药物递送时间段不同于受控释放药物洗脱支架的药物递送时间段，其通常为数周至数月。具体而言，对于冠状动脉，球囊可能仅被膨胀小于一分钟，并且通常膨胀仅三十秒。因此，有效的治疗量的药物必须在三十秒至一分钟时间段内转移至血管壁。对于外周脉管系统，可允许的膨胀时间可大于一分钟，但是仍以分钟测量。因此，因为需要短的膨胀时间，药物或涂层转移的时间因此较短，所以特别针对经由药物涂覆球囊进行的药物递送存在挑战--一个在一旦植入就保留在患者的脉管系统中的药物洗脱支架中不呈现的挑战。

已提出药物涂覆球囊的各个实施方案来解决这些需求，包括具有直接在球囊表面上布置的治疗剂的球囊和具有各种保护鞘(protectivesheaths)的球囊。然而，不是所有的实施方案在降低球囊和/或裸金属支架创伤后的再狭窄中都导致有效的响应。

此外，在球囊膨胀和涂层释放至递送部位后将药物保留在血管壁上是期望的。组织保留将取决于几个因素，包括治疗剂的特征和球囊涂层的配制。此类保留将允许更大的局部药物摄取，从而改善治疗效果，且减少全身暴露于治疗剂。

因此，仍然需要且所公开的主题的目的涉及用于药物递送球囊的涂层组合物和相应的方法，其允许通过化学改变递送部位的涂层而增强递送部位的涂层的保留。

发明概述