[发明专利]匹多莫德治疗炎症性肠病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐治疗炎症性肠病的用途。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是一类结肠和小肠的炎症性疾病。IBD的主要类型是克罗恩氏病(Crohn’s)和溃疡性结肠炎(UC)。炎症性肠病被认为是自身免疫性疾病，其中身体自身的免疫系统攻击消化系统的组成部分。Crohn’s和UC的主要不同在于炎症性改变的位置和性质。虽然大部分的病例是从末端回肠起始的，但Crohn’s可以影响从嘴到肛门之间消化道的任何部位。相反，UC仅局限于结肠和直肠。显微镜下，溃疡性结肠炎局限于粘膜(肠的上皮层)，而Crohn’s则影响整个肠壁(“透壁的损伤”)。最后，Crohn’s和UC出现有不同比例的肠外表现(如肝脏问题、关节炎、皮肤表现和眼部问题)。

尽管是非常不同的疾病，两者都可能出现以下的任何症状：腹部疼痛、呕吐、腹泻、直肠出血、骨盆区域严重的体内绞痛/肌肉痉挛、以及体重降低。贫血是炎症性肠病最普遍的肠外并发症。相关的不适或疾病包括关节炎、坏疽性脓皮病和原发性硬化性胆管炎。诊断一般是通过粪便中标记物的测定，然后是包含病理损伤活检的结肠镜检查来进行的。

包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病，可以使用包括5-ASA药物(如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪)在内的一些药物进行治疗。由于其免疫抑制和短期见效的特性，皮质类固醇如强的松或布地奈德也可以使用，不过鉴于风险大于收益，它们不用于长期治疗。在皮质类固醇中，二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)对后急性期病人的长期治疗可能有效果(PranteraC.,TherapAdvGastroenterol.2013；6(2):137-56)。只有当病人不能通过5-ASA和皮质类固醇得到缓解时，才会在最后给予免疫抑制药物如唑硫嘌呤(azathioprine)，和生物制剂如英夫利昔和阿达木单抗，应归咎于其罕见但可能的风险因子，包括但不限于青少年和成人癌症风险增加，结核病，以及新发或恶化的心力衰竭(DaneseS,etal.AlimentPharmacolTher.2013May；37(9):855-66.)。

匹多莫德(Pidotimod)，其化学名称为(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸，首次公开于IT1231723中。它是一种具有增强动物模型和人类中免疫应答的能力的合成二肽。这个化合物经证实可以诱导树状细胞成熟，并且可以上调HLA-DR和共刺激分子CD83与CD86的表达，这些对于与适应性免疫细胞通信是必须的。匹多莫德经证实也可以刺激树状细胞释放促炎分子如MCP-1和TNF-α细胞因子，并且可以抑制由各种细胞凋亡诱导分子引起的胸腺细胞凋亡。

鉴于其刺激免疫系统的能力，匹多莫德被认为会加重那些以免疫活性增强为特征的疾病，并且在这些疾病中不推荐其使用。

现已令人惊奇地发现，匹多莫德除了对免疫缺陷疾病具有活性，还可能通过减弱包括腹痛、呕吐、腹泻、直肠出血、腹部绞痛和胀气在内的症状，进而有利于患有炎症性肠病的患者。

发明内容

本发明的目的为匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗炎症性肠病的用途。

对于本发明的治疗，可以口服或直肠内施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

当口服施用时，其可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂的固体或液体制剂的形式；这样的制剂可以是片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸、袋剂、溶液剂或混悬剂的形式。

将要口服施用的这类液体制剂可以具有以w/w计0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德浓度。

将要口服施用的这类固体制剂可以具有以w/w计50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德浓度。

根据本发明的一个实施方案，当口服施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐的量可以从每单一剂量10至1000mg变化，更优选每单一剂量50至800mg变化。

这类固体、半固体或液体制剂特别适合于治疗全部临床表现型的炎症性肠病，包括IBD-D，IBD-C和IBD-A。

当直肠内施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂的半固体或液体制剂的形式；这样的制剂可以是灌肠剂、栓剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。