[发明专利]仿生流体处理的系统和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本发明基于2013年1月3日提交且标题为“Biomimeticdeviceforgeneratinghumanplatelets(生成人血细胞的仿生装置)”的美国临时专利申请号61/848,424并要求其权利，其通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研究/开发的声明

本发明是在政府支持下由国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的基金号1K99HL114719-01A1资助完成。政府对本发明拥有某些权利。

发明背景

本发明通常涉及流体系统，包括微流体装置、包含这类装置的系统和使用这类装置和系统的方法。更具体地，本发明涉及基于仿生平台生成功能性生物材料、物质或试剂的装置、系统和方法。

血液血小板(PLT)对于止血、血管发生和先天免疫而言很重要，且当数目降低至低水平时，发生称作血小板减少症的病症，患者处于因出血而死亡的严重风险下。低血小板计数的一些原因包括手术、癌症、癌症治疗、再生障碍性贫血、毒性化学品、醇、病毒、感染、怀孕和特发性免疫血小板减少症。

治疗这类病症的替代PLT通常完全来源于人供体，但存在由其免疫原性导致的严重临床问题和脓毒血症的相关风险。然而，需要更多PLT输注所导致的不足(以及近似静态的供体池和由于细菌测试和恶化产生的短储藏期)使得健康护理专业人员更难以为其患者提供合适的护理。此外，替代方法(如人工血小板替代品)目前尚不能替代生理血小板产品。

在体内，PLT由祖细胞(称为巨核细胞(MK))生产。在骨髓(BM)中位于血管外，MK将长、分支的细胞结构(proPLT(前血小板))延伸至窦状腺血管内，其中其经历剪切速率并将PLT释放至循环中。虽然已在体外生长了功能性人PLT，但迄今为止的细胞培养方法仅生成约10％proPLT生产且每个人MK生成10-100个PLT。相反地，人中的几乎所有成年MK都必须各自生产大致1000-10000个PLT以得到循环的PLT的数目。这构成了离体血小板输注单元生产的主要瓶颈。虽然第二代细胞培养方法对PLT是否的生理驱动提供了进一步的认识，但其无法重建整个BM微环境，对胞外基质(ECM)组成、BM刚性、内皮细胞接触或血管剪切速率具有有限的个体控制；且未能成功地同步化proPLT生产，导致6-8天时间中不均匀的PLT释放。此外，高分辨率活细胞显微镜显示的不具有在生理相关条件下解决proPLT延伸和释放的能力显著阻碍了鉴定PLT生产的细胞骨架结构以促进药物开发和建立血小板减少症的新治疗方法的努力。因此，能够生成临床上显著数目的功能性人PLT的有效、供体不依赖的PLT系统是消除PLT获得和储存相关风险所必需的，并有助于满足日益增长的输注需要。

基于上述考虑，持续而明确地需要利用特定平台的装置、系统和方法，该平台可再生血管生理学以精确地反映影响功能性人血液血小板的有效生产的过程、机制和条件。这类平台将证明高度适用于有效地生成人血小板的目的以用于输注，以及用于建立开发的临床前阶段中的相互作用和药物效果。

发明内容

本发明通过提供一种仿生流体系统和方法克服了前述缺陷，例如用于使用代表生理上精确的条件、环境、结构和动力流的平台生成功能性人血液血小板。该方法适用于血小板缺乏病症(如血小板减少症)的输注治疗以及适用于药物开发应用。

根据本发明的一个方面，提供了一种仿生微流体系统，其包含基材。该系统还包含基材内形成的第一通道，其从第一入口向第一出口并沿纵向维度延伸并且沿第一横向维度展开。该系统还包含基材内形成的第二通道，其从第二入口向第二出口沿纵向维度延伸并且沿第二横向维度展开。第一和第二通道基本平行地延伸。该系统还包含从第一通道通往第二通道的一系列间隙由此形成在一系列柱之间通过的流体连通路径。这些柱以预定的间距纵向分隔。值得注意的是，该预定间距可以是均匀的或可在一定的预定距离范围内变化使得间隙具有可变宽度。该系统还包含第一源，其与第一入口连接并配置为以第一通道流速将至少一种第一生物组合物选择性导入第一通道。该系统还包含第二源，其与第二入口连接并配置为以第二通道流速将至少一种第二生物组合物选择性导入第二通道。第一通道流速和第二通道流速具有差异，其配置为生成限定在预定范围内的沿第二通道的生理剪切速率并通过所述一系列间隙影响第一通道内的流动。