[发明专利]用于大量出血的冻干纤维蛋白封闭剂

说明书

相关申请

本申请是2009年6月18日提交的美国专利申请第12/487,057号(授权)的部分继续申请案，美国专利申请第12/487,057号已经在2012年11月6日收到授权的通知并且在2013年2月6日之前支付授权费用。其中阐述的所有说明书、附图和教导都明确地结合于此作为参考，并且我们要求其中明确地作出的教导的优先权。

技术领域

本发明涉及一种方法，以产生的由来自酸溶液中的浓缩desAB纤维蛋白单体或纤维蛋白Ⅱ单体的无菌生物相容的冻干desAB纤维蛋白聚合物或纤维蛋白Ⅱ聚合物组合物以及冻干凝血酶组成的双组分或双层系统，从而用于作为粘合封闭剂组分和止血剂的应用。标有制备(本发明)商标的ClotBlock呈现为各种实体形状和厚度，ClotBlock可以在使用和不使用按压的情况下用于止血或在体内封闭组织。它尤其涉及到在没有可生物降解的支撑件或在应用于出血伤口上之后可分离的支撑件的情况下需要粘贴纤维蛋白凝块，以封闭组织和控制血管出血、表皮出血，骨出血或内部出血。本发明可以包括由透明质酸或其它可生物降解的聚合物制成的可生物降解的支撑件。

背景技术

器官切除、创伤或大面积皮肤创伤的严重出血有时难以控制。近来，基于纤维蛋白的贴片已经经过测试，以使用纤维素或明胶支撑件封闭IV/V级创伤。然而，这些技术不能应用于某些类型的步骤，诸如介入放射学、整形外科或腹腔镜手术。此外，这些产品所使用的“支撑件”在生物降解之前留在体内，造成对异物的严重的炎症反应。

当前的解决方案和限制。通常地，合成粘合剂用于血管或肺血管的紧密封闭以及用于“粘合”皮肤切口的边缘。通常在伤口形成瘢痕之后，通过生物降解、吸收或通过以结痂的形式简单脱离而消除这些胶。已经开发各种技术用于组织粘合剂的制备。其中一些是合成来源的，诸如基于氰基丙烯酸酯(2-丁基氰基丙烯酸酯，2-辛基氰基丙烯酸酯)的胶、或合成的聚合物以及含有生物材料(诸如另外具有止血特性的胶原蛋白或纤维蛋白)的其他组织粘合剂。

由于它们的止血和粘合性能，封闭剂，和特别是纤维蛋白封闭剂在过去的二十年间已经广泛用于大多数外科专业，以由于当它们聚合(1,2,3)时粘附到人体组织的能力而减少失血和术后出血。这些化合物用于封闭或加固已经被缝合或钉合的伤口的封闭；它们也可以与在损伤区域上方按压一起使用。纤维蛋白封闭剂是模拟凝血级联的最后步骤的生物粘合剂。(4)一方面，封闭剂的主要组分是的纤维蛋白原、血浆蛋白和ⅩⅢ因子，以及另一方面是凝血酶和氯化钙。组分通常提取自人血浆或通过重组技术产生。混合纤维蛋白原和凝血酶产生聚合物屏障(纤维蛋白)，聚合物屏障模拟天然凝血级联的最后阶段，以形成类似于生理凝块的结构化纤维蛋白凝块。

存在几个可用的商业产品(Floseal、Gelfoam、Evicel、Bioglue、surgicel、tachoseal等)(3，5)。然而，这些产品具有显著的局限性，这阻碍了它们在手术中的严重出血的情况下和急诊医学、整形外科和介入放射学以及腹腔镜手术中的广泛使用。用于腔内出血的所有现有的止血剂被设计为用作轻度至中度出血中的助剂并且需要硬按压。在开发和/或使用用于最低限度的可按压出血的组织粘合剂和封闭剂组合物中遇到的主要限制之一是它们不能在大量出血时与组织形成足够强的键合，和不能在应用10分钟内产生稳定的凝块。因此，组织粘合剂和封闭剂必须与按压方法、缝合和/或缝钉和粘合剂贴片组合使用，以便减少可接受的性能所需的组织键合强度。然而，有许多情况下，使用强按压、缝合和/或缝钉是不希望的、不恰当的或不可能的(例如，在骨、介入放射学中)。

目前可选的方法：为了形成抵抗血液流动的物理屏障，粘合剂基质必须在几秒钟内形成牢固的纤维蛋白界面，使之在流动的血液中与组织键合在一起，并保留在撕裂部位以形成凝块。每个产品以正方形、圆形贴附到球体、圆柱体或椎体的表示形式附着到人体组织中的能力与组合物和生产纤维蛋白的方法以及它与凝血酶的相互作用(组合)以刺激凝血级联相关。该技术的重要方面是，绕过纤维蛋白原的裂解过程，以产生纤维蛋白单体和它的随后的聚合、冻干并能够吸收血液以形成纤维蛋白凝块的能力。该试剂的血块形成过程从已经稳定的I型纤维蛋白聚合物开始，I型纤维蛋白聚合物将血液吸收到含有必要组分的冻干交联聚合物以刺激凝血级联(凝血酶)并且形成物理屏障，物理屏障在应用的两分钟内转变成功能纤维蛋白凝块。(6)