[发明专利]长效人重组可溶性肿瘤坏死因子α受体在制备预防和治疗慢性肝病重症肝损伤药物中的用途

说明书

本发明公开了一种重组可溶性肿瘤坏死因子α受体(HusTNFR)基因的新药用途。本发明采用I型或II型长效人重组可溶性肿瘤坏死因子α受体，通过5种动物模型，对慢性肝病重症肝损伤的大鼠进行干预，结果显示，半衰期12‑140小时的长效人重组可溶性肿瘤坏死因子α受体具有预防慢性肝病重症肝损伤的发生，以及治疗早期慢性肝病重症肝损伤的良好疗效，其疗效较非长效HusTNFR有明显提高。

技术领域

本发明属基因工程技术、基因功能应用领域，涉及重组可溶性肿瘤坏死因子α受体(HusTNFR)基因的新药用用途，具体涉及长效人重组可溶性肿瘤坏死因子α受体(LHusTNFR)对慢性肝病基础的重症肝损伤(severe liver injury on chronic liver disease)的预防和治疗。

背景技术

慢性肝病基础的重症肝损伤(又称慢性肝病重症肝损伤)是指有慢性肝脏基础疾病的患者，近期肝脏又遭受一次或多次重大打击，诱发急性、大量肝细胞坏死导致的严重肝脏损伤，可累及肝外重要脏器，造成包括肝脏在内的多脏器功能衰竭。该病短期有很高的(40-80％)死亡率，是一种威胁患者生命的严重肝脏疾病。慢性肝病重症肝损伤疾病的特点是1)存在慢性肝脏基础性疾病。慢性肝脏基础性疾病是指各种病因引起的慢性肝炎(chronic hepatitis)、肝纤维化(liver fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)。具体病种上，可包括肝炎病毒导致的慢性肝炎、肝纤维化或肝硬化、慢性酒精性肝病、非酒精脂肪性肝病、自身免疫性肝病或药物性肝损等肝脏基础疾病；2)有相对明确，重大肝脏打击(acutehepatic injury)的诱因，可包括肠源性内毒素、服用肝损伤药物、酗酒、肝炎病毒变异、原有肝炎病毒复发、感染新肝炎病毒或化学物损伤等肝脏损伤因素；3)短期内(病程一般在4周以内)出现快速肝功能恶化，并可发展至多脏器功能衰竭；以及4)3个月内死亡率超过40-80％。

临床上，肝损伤(liver injury)和重症肝损伤(severe liver injury)属于两类不同的肝脏疾病。首先，两者发病机制不同。发生急性肝细胞坏死是重症肝损伤的关键发病机制，大块/亚大块肝坏死是该病肝组织的特征性病理改变。而肝损伤仅为轻度的肝脏炎症和坏死，病理上不存在大块/亚大块肝坏死。这也是区别于肝损伤与重症肝损伤的的关键特征。其次，疾病转归结局不同。肝损伤不会发展至单个脏器或多脏器功能衰竭，也不会发生死亡；而重症肝损伤患者往往进展为多脏器功能衰竭，死亡率高达40-80％。再次，临床治疗效果差别巨大。在临床实践中，多种药物可有效预防和治疗普通的肝损伤。例如有文献报道，短半衰期的常规TNFα受体可有效治疗或预防肝损伤。但对重症肝损伤基本无效。目前尚无任何化合物、生物技术药物或天然药物有效预防或治疗慢性肝病基础上的重症肝损伤。这是导致该类疾病死亡率居高不下，短期的疾病死亡率在40-80％左右的根本原因。

重症肝损伤根据发病前肝脏是否存在基础疾病分为急性重症肝损伤和慢性肝病重症肝损伤。发生于健康肝脏的重症肝损伤为急性重症肝损伤(又称急性肝衰竭)，而发生于慢性肝病基础上的重症肝损伤为慢性肝病重症肝损伤(又称慢加急性肝衰竭)。

急性重症肝损伤发生于健康肝脏。在急性、大量肝细胞坏死后，健康肝脏具有强大的再生能力，在抗肝细胞坏死药物帮助下自身肝细胞可快速再生使肝功能恢复至满足机体运行基本需求的最低水平，从而改善死亡率。慢性肝病重症肝损伤发生在存在慢性肝炎、肝纤维化或肝硬化等疾病的肝脏。慢性病变肝脏较健康肝脏更容易在肝损诱因打击下出现急性肝细胞坏死。同时因基础疾病造成的肝组织局部血液循环障碍、残存肝细胞质量差等原因，在急性、大量肝细胞坏死发生后，慢性肝病肝脏无法进行快速再生，导致病变肝脏在短时间内无法承担机体基本运转需求，从而导致患者死亡。

因此，显著的肝脏再生缺陷及更容易发生急性肝细胞坏死是慢性肝病重症肝损伤与急性重症肝损伤的两个重要区别，从而在临床上作为两类不同的疾病。其诊断和治疗的方法均有不同，同时对急性重症肝损伤治疗有效的药物对慢性肝病重症肝损伤无效。