[发明专利]抗真菌化合物及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2012年12月4日提交的美国临时申请序列号61/733,094的权益，其通过引用全部结合到本文中。

引言

本文公开的是用于治疗真菌感染的新的化合物及其衍生物。也公开的是包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物是涂料(paint)组合物。也公开的是使用所述公开的化合物来减少真菌生长的方法和治疗和/或预防真菌感染的方法。所述公开的化合物表现出针对宽范围的真菌物种的抗真菌活性。本文公开的化合物被用作针对细菌和真菌感染的抗生物膜剂。在某些实施方案中，所述公开的化合物对系统性真菌感染有效。在某些实施方案中，所述公开的化合物是广谱抗真菌剂，用于治疗局部、局域和/或系统性真菌感染。在某些实施方案中，所述公开的化合物用于预防或治疗各种真菌病原体所致的霉菌感染。本文提供的是医疗装置，其包含含有本文公开的化合物的涂层。本文提供的是制备医疗装置的方法，所述装置包含含有本文公开的化合物的涂层。本文提供的是制备抗生物膜表面的方法。本文还提供的是包含本文公开的化合物的涂料组合物。

1.背景

真菌感染是巨大的临床负担并且在全世界的缺陷(compromised)宿主群体中是高度流行的。真菌病原体在人类引发表面粘膜和系统性真菌病(mycoses)，具有较高发病率和死亡率。例如，包括我们的研究在内的近期研究表明，在缺陷情况下，住院患者的系统性假丝酵母病的死亡率可高达70%。对真菌感染的治疗，包括住院，是昂贵的。

近几年来，真菌感染在全世界范围内对住院患者已成为主要威胁。具体地讲，假丝酵母是人类的主要真菌病原体，其在世界范围内引起成百万的粘膜和系统性真菌病。尽管目前有可用的抗真菌剂，但假丝酵母仍然是导致严重粘膜感染的普遍存在的病原体，例如口腔假丝酵母病、甲癣(onycomycoses)(指甲)、外阴阴道假丝酵母病以及系统性真菌病。因此，假丝酵母病是医院获得性感染的主要原因，超过大部分细菌感染。与大多数细菌性疾病不同，真菌疾病难以治疗。因此，系统性假丝酵母病相关的死亡率较高。来自香港的本地数据表明在医院环境中系统性假丝酵母病的死亡率可高达70%。正如全球调查所示，对于可用药物的耐药性上升是治疗真菌感染的主要问题。开发更有效的、副作用更少的抗真菌药已成为本领域最优先考虑的问题。因此，具有这类期需性质的新的抗真菌化合物将是临床上很重要的。在下个十年内，预期缺陷宿主群体会上升，所述群体例如HIV/AIDS患者、器官移植接受者、处于化疗中的患者，并且这些群组对真菌感染高度易感并伴有严重后果。因此，对于具有良好的固有药代动力学特征和对广谱真菌具有强效的抑制活性的抗真菌剂的需求将增加。尽管目前有若干种类的抗真菌剂可用，然而它们在用作药物时无一令人完全满意，因为它们在体内对导致致命感染的某些机会性真菌没有表现出所有优良的抑制活性和合适的药代动力学。

真菌病原体假丝酵母物种是机会性和系统性感染的共同原因，其在包括那些HIV-感染的和放疗或化疗接受者在内的免疫缺陷个体中可能是致命的。白假丝酵母(Candidaalbicans)是分离自人类宿主的最普遍的假丝酵母物种。它作为共生体在皮肤、口腔和食道、胃肠道、阴道和血管系统中内生活，当遇到机会时导致疾病。白假丝酵母能够在酵母型和菌丝型之间转换，因此结合了酵母型的更好的传播性和菌丝型的侵袭性。菌丝可穿透上皮进入宿主细胞以获取真菌的营养物，导致对这些组织或器官的侵袭或破坏。向菌丝生长型的可逆的形态学转换可进一步增强白假丝酵母的毒力。

通常假丝酵母与其它微生物居住在混合居所中。这样的居所是生物膜。在生物膜中，居住者(主要是真菌和细菌)被包裹在其自身产生的糖蛋白和多糖基质中并且它们通常以低代谢活性居住。通过生物膜，假丝酵母可以粘附到假牙、植入的医疗装置(包括导管和心脏瓣膜)和组织表面，假牙和宿主器官对抗真菌治疗有强耐受性。这使得假丝酵母感染难以治疗。另一方面，生物膜内多种毒性居住者比单一假丝酵母群体更有害。因此，植入装置通常与这些感染相关并且在装置表面上可以检测到生物膜。假丝酵母成为常见病原体并且被认为是医院性肺炎和尿道感染的病因，没有有效治疗。尽管易于感染危及生命的真菌疾病的健康缺陷人群数量增加，但仅有少数类型的抗真菌剂，例如多烯类、唑类、棘白菌素类、烯丙胺类和氟胞嘧啶可用于治疗真菌感染。