[发明专利]恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用

说明书

通过给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)‑2‑氰基‑3‑(3,4‑二羟基‑5‑硝基苯基)‑N,N‑二乙基‑2‑丙烯酰胺)，英文名称(2E)‑2‑cyano‑3‑(3,4‑dihydroxy‑5‑nitrophenyl)‑N,N‑diethylprop‑2‑enamide，或其制药学上可接受的盐来抑制体重增长，尤其是和其他第二种用于抑制体重增高药物联用。药物组合物包括恩他卡朋和其他第二种用于抑制体重增高药物共同包装或共同制剂。

发明人：黄牛、智刚、柴继杰、彭士明、侯楠楠(中国北京)

受让人：北京生命科学研究所

背景技术

世界范围内，肥胖症已经成为了人类健康的严重威胁。导致肥胖症，这一慢性疾病的因素包括环境因素和遗传因素。最近，人们利用全基因组关联研究(GWAS，genome-wideassociation studies)方法发现单一基因FTO(fat mass and obesity)基因与肥胖表型显著相关。1-4而且，FTO基因与肥胖的关系在转基因动物模型上(FTO基因敲除小鼠，FTO基因过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠)得到了进一步的验证。5-8具体来说，FTO基因全身敲除和神经细胞特异敲除的小鼠与野生型相比体重明显偏低5-6，而FTO基因过表达的小鼠则会导致肥胖8。一个FTO基因的错义突变(I367F)会导致FTO蛋白的酶活性降低，从而导致小鼠体重偏低。7FTO基因在机体内多个组织中都有表达，特别是下丘脑中控制能量代谢的核团9，这一结果支持了FTO影响机体能量代谢的观点。6

FTO蛋白是α-酮戊二酸和亚铁离子依赖的核酸去甲基化酶。9,10它首选的底物是信使核糖核酸(mRNA)上的N6-meA，这一修饰化的碱基多分布于信使核糖核酸终止密码子附近，影响着信使核糖核酸的翻译过程。11,12然而，目前人们对于FTO蛋白的作用机理仍不清楚，特别是FTO蛋白的上游下游作用元件和调控机制尚未报道。所以亟需发现类药性的FTO小分子抑制剂，利用其来研究FTO蛋白的功能，和开发全新的治疗或预防肥胖疾病的药物。

现有的已被批准可供病人使用的药物有着明确的安全评价，所以人们可以快速评价这些药物对于感兴趣的生物学靶点是否有新的治疗用途。在此，我们通过基于结构的虚拟筛选方法，发现了一个已知的美国FDA批准的药物——恩他卡朋作为FTO蛋白的抑制剂，并通过体外酶活实验、细胞实验和高脂饮食诱导的肥胖动物模型检测了恩他卡朋的生物学活性。

发明内容概述

本发明提供了用于抑制体重增长的方法和组合物，所述的方法同时也适用于促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，和/或治疗肥胖相关或代谢类疾病，或改善或减轻与肥胖相关或代谢类疾病的病理或严重性或一种肥胖相关或代谢类疾病的症状，这些肥胖相关或代谢类疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂、冠状动脉心脏病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝、肾或甲状腺疾病。

一方面，本发明提供了抑制体重增加，促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，英文名称(2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，或其制药学上可接受的盐。