[发明专利]角结膜病症的治疗剂

说明书

本发明解决了提供用于角结膜病症的新型治疗剂的问题。作为解决该问题的手段，提供了含有RARγ激动剂作为活性成分的用于角结膜病症的治疗剂。治疗剂在角结膜病症模型中显示出极佳的改善作用，并且因此可用作角结膜病症的治疗剂，所述角结膜病症例如角膜溃疡、角膜上皮磨损、角膜炎、干眼症、结膜炎、慢性浅层角膜炎、角膜糜烂、持续性角膜病症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上缘角结膜炎、丝状角结膜炎、传染性角膜炎、非传染性角膜炎、传染性结膜炎和非传染性结膜炎。治疗剂也可用作与角结膜病症相关的角膜结瘢和结膜结瘢两者的治疗剂。

技术领域

本发明涉及含有RARγ激动剂作为有效成分的角结膜病症的治疗剂。

背景技术

角膜是覆盖眼球前表面的直径约1 cm的透明无血管组织。结膜是覆盖眼睑背面和眼球表面的粘膜，其位于角膜缘后方。角膜和结膜在视力中发挥重要作用。已知当在其中发生病症时，视觉功能严重受累。由诸如角膜溃疡、角膜炎和干眼症等多种疾病诱发的角结膜病症是由下述所引起的病症：从诸如外部损伤的某种原因所致的病症中恢复的延迟，或已变成慢性的病症。因为角膜是与结膜相连的组织，所以此类疾病在上皮的正常构成中彼此负面影响，并且在一些情况下会造成伤害角膜基质或内皮的结构或功能。

胶原（尤其是I型胶原）已知为角膜实质组织的代表性基质组分之一。起因于基质降解的功能障碍发生在角结膜病症所致的疾病中。因此，认为胶原（尤其是I型胶原）降解的抑制对于角结膜病症所引起的疾病有效。

在角结膜病症中，通常在炎症已平息后形成的瘢痕组织可能妨碍视觉功能。为此，如上述胶原降解的抑制中那样，认为胶原收缩的抑制（若可能）对于瘢痕的收缩和形成（在下文中统称为“瘢痕形成”）有效。

专利文献1描述了全反式维甲酸（在下文中也称为ATRA）促进角膜再生。然而，它的作用很弱并且它的详细机制尚未阐明。

进一步地，ATRA是维甲酸受体（在下文中也称为RAR）的激动剂。然而，因为ATRA不具有相对于RAR亚型RARα、RARβ和RARγ的选择性，所以各RAR亚型对角膜再生作用的贡献是未知的。

同时，RAR涉及多种作用，例如许多细胞例如炎症细胞、免疫细胞和结构细胞中的生长、形态发生和分化。进一步地，确认到取决于哺乳动物的组织或器官，在RAR亚型的分布中存在差异。

RAR的一些作用是不希望有的，例如RARα所致的甘油三酯的增加。因此，具有RAR激动剂活性的化合物中的相对于亚型的特异性或选择性预期实现副作用风险的降低。

出于上述原因，对于具有强力的抑制角结膜病症的作用并且具有基于亚型选择性的高度安全性的RAR激动剂存在需求。

专利文献2和3公开了RAR激动剂(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸及其衍生物。进一步地，专利文献2描述了(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸对于肺气肿、癌症和皮肤病是有用的。专利文献3描述了上述激动剂对于神经性疼痛是有用的。

另外，非专利文献1描述了RAR激动剂6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基]-2-萘甲酸在肺癌细胞中诱导细胞凋亡。

此外，专利文献4描述了RAR激动剂3-氟-4-[2-羟基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酰基氨基]苯甲酸在肌肉修复或再生中有用。

然而，对于任意的RAR激动剂，均未讨论或报道关于角结膜病症或角结膜病症所致的瘢痕形成的药理学作用。另外，也不存在暗示此类作用的文献。

引用列表

专利文献

专利文献 1：日本特开2009-235031