[发明专利]端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途

说明书

本文提供用于减少诊断患有或认为患有诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症的个体的肿瘤祖细胞增殖并且缓解相关症状的方法。本文还提供用于使用端粒酶抑制剂来将诊断患有或怀疑患有诸如ET等骨髓增生性病症的个体的血液中的血小板计数维持在相对正常范围的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年12月7日提交的美国临时专利申请号61/734,941、于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/799,069、于2013年3月15日提交的美国专利申请号13/841,711以及于2013年11月5日提交的美国临时专利申请号61/900,347的优先权，所述专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及使用端粒酶抑制剂化合物来治疗或预防与诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症或肿瘤相关的症状的方法。

背景

恶性血液病是开始于诸如骨髓等造血组织的细胞中或免疫系统的细胞中的癌症形式。血液癌的实例是急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及骨髓增生异常综合征。

骨髓增生性肿瘤或MPN是血液肿瘤，其产生自骨髓中的肿瘤性造血骨髓祖细胞，诸如红细胞、血小板以及粒细胞的前体细胞。视疾病而定，肿瘤祖细胞的增殖导致白细胞、红细胞以及/或者血小板的任何组合的过量产生。这些过量产生的细胞也可能异常，从而导致额外的临床并发症。存在各种类型的慢性骨髓增生性病症。MPN疾病谱包括特发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓纤维化(MF)、慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病以及急性髓性白血病(AML)。骨髓增生异常综合征(MDS)是一组包括血液和骨髓的癌症的症状。骨髓增生异常综合征(MDS)包括诸如以下疾病：难治性贫血、难治性贫血伴胚细胞过多、难治性血细胞减少伴多系发育异常、难治性血细胞减少伴单系发育异常以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。

特发性血小板增多症

循环血液血小板是无核的，尽管它们保留少量的巨核细胞衍生的mRNA和全功能蛋白质生物合成能力(Gnatenko等,Blood 101,2285-2293(2003))。特发性血小板增多症(ET)是一种骨髓增生性病症亚型，其特征为巨核细胞的肿瘤增殖增加、循环血小板数目增多以及大量血栓出血性事件(并不罕见的神经事件)(Nimer,Blood 93,415-416(1999))。ET可在男性和女性中以相同频率见到，不过在30岁的额外女性发病峰值可解释在此年龄后女性的患病率明显较高。ET的分子基础仍有待确定，不过历史上它一直被认为是“克隆性”病症(El-Kassar等,Blood 89,128(1997)；“Evidence that ET is a clonal disorder withorigin in a multipotent stem cell”PJ Fialkow,Blood 198158:916-919)。不同于ET血小板子集中明显的夸张的血小板体积，细胞在形态上与其正常对应物不可区分。目前没有可用于ET的功能或诊断测试，并且它仍然要通过排除其它潜在的血液病症来诊断，每年每100,000人2-3例的发病率估计值与其它类型的白血病一致，但归因于与ET相关的低死亡率患病率是至少十倍高。

目前的ET治疗主要集中于预防血栓形成/出血发生，并且涉及血小板水平的非特异性降低。然而，这些现有治疗中无一者具体地说集中于促成对疾病状态负有责任的恶性肿瘤的肿瘤祖细胞。举例来说，用细胞毒性化疗治疗ET摧毁肿瘤细胞，同时将剩余的祖细胞留在适当位置。这产生了由祖细胞产生的新的肿瘤细胞和疾病状态的持续。此外，许多患有ET的个体对诸如羟基脲等一线治疗产生抗性，或因有害副作用而完全停止使用这些药物。

真性红细胞增多症